沙塵天氣中可吸入顆粒物對神經系統損害作用的研究進展

皮啟星 劉燕麗 黎晨

[摘要]沙塵天氣對環境的污染已引起全世界關注，其引起的空氣質量下降威脅著人群健康。既往眾多研究證實了沙塵天氣導致的大氣顆粒物污染對呼吸及心血管系統有著不良影響。隨著研究深度和廣度的增加，近年來發現長期暴露于沙塵天氣中對神經系統也存在潛在危害。本文就沙塵天氣中可吸入顆粒物對神經系統的認知行為能力、中樞及外周神經功能及神經系統發育影響的最新研究進行綜述。

[關鍵詞]沙塵;可吸入細顆粒物;神經系統 ;研究進展

[Abstract] The decline in air quality caused by dust events have threathened the human health in relevent area which are widely concerned. There was a common recogention the dust exposure has negative impact on respiratory and cardiovascular systems， accroding to extensive and in-depth studies， it also lesioned nervous and reprodutctive systems. This paper reviews the latest researches on the lesion in cognitive behavioral ability， peripheral nerve function and neurodevelopment of nervous system caused by? inhaolable particles in sand weather.

[Key words] Dust; Inhaolable particles; Nervous system; Research progress

沙塵天氣指風將地面塵土、沙粒卷入空中，使空氣混濁的一種天氣現象的統稱。沙塵天氣不但會影響大氣環境質量，導致能見度降低，還可能以生物氣溶膠的形式增加外來的侵入性，并存在潛在的致病性的微生物，影響下游生態系統的平衡[1]，對人體健康有著重要影響[2]。研究證明，PM10（Particulate Matter 10）和PM2.5（Particulate Matter 2.5）是沙塵天氣的主要污染物[3]。PM2.5是指直徑≤2.5 μm的可吸入懸浮顆粒物，已成為影響全球死亡率的第五大因素，2015年因PM2.5造成的死亡率占全球總死亡率約7.6%[4]。既往研究表明，可吸入顆粒物對人體各系統（如呼吸、心血管、生殖、神經）、器官（皮膚、眼）和心理等有不同程度的危害[5-7]。近年來，各國學者在就其對神經系統是否存在損害進行了很多調查及機制探索，本文就其對神經系統的影響進行綜述。

1對認知行為能力和情緒的影響

美國一項流行病學研究分析了50個州890萬人1999～2006年神經退行性疾病與PM2.5暴露的相關性，發現每年PM2.5暴露每增加1 μg/m3，因帕金森病（PD）、阿爾茲海默癥（AD）和癡呆入院的風險比（HR）分別為1.08、1.15和1.08，且AD入院的HR有顯著性差異[8]。Jia等[9]選擇高污染水平作為暴露日，低污染水平作為對照日，取12名志愿者靜脈血進行檢測，發現高濃度暴露后血漿中的皮質醇濃度增加。在動物模型中發現，小鼠海馬的糖皮質激素受體（GR）的表達降低，血漿中的糖皮質激素（GC）分泌增加，提示嚴重的PM2.5污染可能會加重精神疾病的癥狀，導致情緒相關行為障礙。Liu等[10]在長期PM暴露的小鼠大腦海馬和嗅球中發現細顆粒物的存在，細胞出現腫脹，核固縮，胞漿染色加深，細胞壞死現象，認為小鼠產生抑郁樣的反應與PM暴露激活BDNF-TrkB-CREB通路有關。此外，有學者認為PM2.5可以經NF-κB信號傳導的miR-574-5p下調誘導β-分泌酶1（BACE1）的作用導致突觸結構破壞和降低小鼠的空間學習能力[11]。以上證據提示，PM2.5的暴露可能通過不同途徑機制影響認知行為能力和情緒情感等中樞神經相關疾病。

2對中樞神經組織的影響

神經毒理學研究證明，大氣可吸入顆粒物具有神經毒性作用。Liu等[12]的研究發現，PM2.5～10與尿中香草扁桃酸（VMA）和皮質醇的增加顯著相關，其內毒素和β-葡聚糖與血液泛素C端水解酶L1（UCHL1）相關，β-葡聚糖與S100B蛋白也顯著相關。外周血中UCHL1和S100B的增加被認為是血腦屏障受損的指標，提示PM2.5～10及其成分可能影響血腦屏障的完整性，進而造成中樞神經的損傷。Chen等[13]對腦部沒有損害的老年女性做腦部磁共振成像（MRI）掃描，發現暴露濃度較高的區域的女性白質（WM）的體積縮小，提示晚年暴露于顆粒污染物對大腦的衰老產生有害影響。大鼠PM2.5暴露可使自噬相關蛋白（LC3、 Beclin1）的表達增加， 誘導易卒中自發性高血壓大鼠（stroke-prone SHRs，SHR-SPs）腦缺血后自噬進一步激活的腦梗死體積，對大鼠缺血后的自噬有促進作用，進而加重對神經功能的損傷[14]。Araújo等[15]通過雙向凝膠電泳、考馬斯亮藍染色、MALDI質譜分析探索暴露于不同大小顆粒物大鼠大腦中蛋白質的表達水平，發現失調的蛋白質表達差異有統計學意義，大鼠大腦中的許多通路失調，線粒體活性和星形膠質細胞功能受到嚴重影響，并認為這種變化可能是觸發腫瘤的發生和神經退行性變的原因。

3對自主神經功能的影響

Lim等[16]測量了466名韓國-首爾老年人的血壓（BP），心率（HR）和心率變異性指數（HRV），結果顯示，PM2.5成分的四分位數范圍的每次增加，收縮壓、舒張壓和HR分別增加2.1～3.3 mmHg，1.2～2.3 mmHg和1.2～1.9次/min，而連續兩個NN間隔均方差的平方根（RMSSD）、LF和HF分別下降8.1%～9.3%，16.6%和20.4%。提示PM2.5與血管和心臟的自主神經功能有關。Tobaldini等[17]招募12名健康志愿者，使之吸入或吸入含有微粒混合物（PM 10、PM2.5、PM1.0和PM0.5）的過濾空氣，經自主神經分析顯示，副交感神經調節指數（14% vs. 9%，P=0.0309）明顯降低，而干擾素γ（IFN-γ）甲基化顯著增加，提示急性的PM暴露會影響交感神經對心功能的控制作用。美國一項橫斷面流行病學研究城市常住老年人（57～85歲）嗅覺障礙是否與環境污染有關，發現在57～64歲人群中，顆粒物污染對嗅覺的影響最大[18]。Lyu等[19]經動物研究實驗發現，PM2.5誘導瞬時受體電位香草酸-1（TRPV1）在氣道、迷走神經背側復合體和氣道神經源性炎癥中表達，提示PM2.5可能通過迷走神經通路促進氣道神經源性炎癥和咳嗽反射的敏感性。Billings等[20]用隊列研究的方法研究環境污染物的暴露是否與阻塞性睡眠呼吸暫停和客觀睡眠中斷有關，發現每年PM2.5暴露每增加5 μg/m3，與60%的睡眠呼吸暫停發生率提高有關（95%CI：0.98～2.62），PM2.5可能是通過呼吸道炎癥和自主神經系統途徑改變引起。

4對神經系統發育的影響

側腦室擴張是診斷胎兒神經系統發育不良常見的臨床表現，是自閉癥和精神分裂癥的一種病理標志，而超細顆粒物暴露會引起雄性小鼠側腦室擴大[21]。Zhang等[22]將妊娠小鼠隨機分為低、中、高劑量PM2.5暴露實驗組，觀察仔鼠出生后第1、7、14、21、30天的行為學，以及大腦皮層神經元的發育和凋亡。結果顯示，高劑量組子代小鼠的自發活動減少，靜態累積時間增加。腦組織發生了明顯的病理變化，中、高劑量組子代小鼠大腦皮層細胞凋亡率明顯增加。提示孕期母體暴露于PM2.5影響子代小鼠大腦皮質的發育。胎兒發育極易受有毒物質的影響，而大腦的發育更容易受到阻礙。Zheng等[23]的研究發現，妊娠期暴露于PM2.5會誘導后代小鼠海馬細胞凋亡，神經炎癥，引起導致空間記憶功能障礙和神經發育受損。

綜上所述，沙塵顆粒物對神經系統的影響是多方面的。沙塵中可吸入細顆粒物的長期暴露會增加神經退行性疾病的患病風險，降低學習能力，導致情緒行為障礙等認知和行為能力的影響。其對自主神經的功能的損害是導致心血管等疾病發生的原因，此外還影響其他植物神經的功能。沙塵中細顆粒物對神經系統的發育影響提示在沙塵天氣頻發地區可吸入顆粒物濃度的增加可能與兒童神經系統疾病存在相關性。

5小結

各國學者對沙塵中可吸入顆粒物污染及其危害和機制已有了大量的研究，但目前對危害性更大的超細顆粒物的檢測較為困難。最近的一項薈萃分析結果顯示，PM2.5暴露與神經系統疾病（中風、癡呆、認知障礙、阿爾茲海默病、帕金森病等）有很強的聯系[24]。環境綠化及藥物干預對人群健康有保護作用，如居住區綠地可以預防妊娠期間PM暴露引起嬰兒特異性皮炎的發生[25]，補充維生素B可以降低大氣細顆粒物引起心臟自主神經功能障礙和炎癥造成的HR和HRV影響[26]。因此，研究沙塵中可吸入顆粒物進行細胞-分子-基因水平的毒理機制，在保護環境的大前提下，發現更多能特異性保護神經系統免受沙塵污染物損害的方法或預防性的藥物對提高沙塵高發地區居民健康水平具有一定意義。

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（收稿日期：2019-09-17? 本文編輯：閆? 佩）