遺傳性非息肉病性結直腸癌患者的病理特點以及臨床意義分析

榪奇 朱瑞萍

遺傳性非息肉病性結直腸癌又稱Lynch 綜合征,是一種由錯配修復基因(MMR)突變引起的一種常染色體顯性遺傳病。遺傳性非息肉病性結直腸癌具有特殊的遺傳原因和顯著的臨床病理特征。作者選取2011 年1 月～2014 年10 月本院收治的散發性結直腸癌患者和遺傳性非息肉病性結直腸癌患者的資料,通過對10 個家系共40 例的遺傳性非息肉病性結直腸癌患者的資料進行整理調查,回顧性的分析其臨床病理和隨訪資料,同時與隨機抽取的40 例散發性結直腸癌患者進行比較統計,探討遺傳性非息肉病性結直腸癌患者的病理特點以及臨床意義,以加深對遺傳性非息肉病性結直腸癌這一疾病的認識并提高臨床診治水平,研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011 年1 月～2014 年10 月在大連大學附屬中山醫院就診的80 例大腸癌患者,其中40 例散發性結直腸癌患者作為對照組,40 例遺傳性非息肉病性結直腸癌患者作為試驗組。選用阿姆斯特丹標準Ⅱ,作者查閱患有遺傳性非息肉病性結直腸癌患者的檔案資料,對患腫瘤人數、性別、診斷及手術預后情況等進行分析。本研究經大連大學附屬中山醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①根據大腸癌臨床診斷標準確定為遺傳性非息肉病性結直腸癌患者以及散發性結直腸癌患者；②患者年齡20～70 歲。排除標準：排除臨床資料不全的患者。

1.3 觀察指標 對比兩組患者的性別、腫瘤部位、腫瘤分期、病理類型以及3、5 年生存情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件進行統計分析。計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的性別、腫瘤部位、腫瘤分期和病理類型比較 兩組患者的性別比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；兩組患者的腫瘤部位、腫瘤分期和病理類型比較,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者的3、5 年生存情況比較 試驗組患者的3、5 年生存率分別為87.5%、65.0%,均高于對照組的67.5%、42.5%,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組患者的性別、腫瘤部位、腫瘤分期和病理類型比較(n)

表2 兩組患者的3、5 年生存情況比較 ［n(%)］

3 討論

遺傳性非息肉病性結直腸癌是一種惡性腫瘤,發生在患者近端結腸或遠端結腸及直腸。遺傳性非息肉病性結直腸癌具有染色體顯性遺傳的特點,屬于家族性腫瘤。一般來說,家族中基因攜帶者異常的患者易患遺傳性非息肉病性結直腸癌。結直腸癌的早期發病以右半結腸癌為主,并呈多發性病變,常伴有其他全身性惡性腫瘤。遺傳性非息肉病性結直腸癌的死亡率高并有遺傳性［1］。因此,在臨床實踐中需要對遺傳性非息肉病性結直腸癌進行更深入的研究來了解這類腫瘤的臨床病理特征,為目前臨床診治提供科學依據。

遺傳性非息肉病性結直腸癌臨床診斷的金標準是修復基因突變的檢測,其主要依據是遺傳性非息肉病性結直腸癌的發病機制。但這種診斷方法對檢測設備要求高且成本相對較高?；颊咝枰却荛L時間且在臨床上無法推廣。目前臨床上廣泛應用的遺傳性非息肉病性結直腸癌診斷標準有兩種,即阿姆斯特丹標準和日本標準［2］。阿姆斯特丹診斷標準是國際通用標準,該標準對家庭疾病較少患者數量有嚴格要求,不太適合小家庭疾病篩查并容易漏診。日本標準比較適合亞洲人群,雖然沒有得到國際認可,但其診斷準確率較高。日本標準更適用于我國遺傳性非息肉病性結直腸癌的臨床診斷,應用可提高檢出率,為遺傳性非息肉病性結直腸癌的篩查提供可靠依據。同時,有結直腸癌家族史的人患遺傳性非息肉病性結直腸癌的風險較高并需定期檢查。如果可能的話,可以終生跟蹤。建議對25～55 歲的這類人要終生跟蹤。遺傳性非息肉病性結直腸癌的主要分子病理改變是由于MMR 基因(hMSH2、hMLH1、hMSH6、hpsm1、hMLH3 等)雜合度的喪失,MMR 基因雜合性缺失的重要表現是微衛星不穩定性(MSI)［3］,阿姆斯特丹標準Ⅱ目前被廣泛接受為遺傳性非息肉病性結直腸癌的臨床診斷標準,但由于標準完全依賴臨床病史進行診斷且客觀性差；如果歷史記錄集合不完整,則可能會丟失診斷依據,日本1992 年提出的遺傳性非息肉病性結直腸癌診斷標準為：①大腸癌患者一級親屬中結直腸癌3 例(含3 例)以上。②患者一級親屬結直腸癌2 例。符合下列條件之一可能為遺傳性非息肉病性結直腸癌：患者發病年齡＜53 歲,左半結直腸癌,同時(或異時)結直腸癌,與直腸外遺傳性非息肉病性結直腸癌相關。與阿姆斯特丹標準Ⅱ相比,日本標準減少了患者數量并不再強調連續兩代發病,但仍反映了遺傳性非息肉病性結直腸癌的臨床特點,2002 年,國家遺傳性結直腸癌合作組提出了中國標準遺傳性非息肉病性結直腸癌,降低了大腸癌家族病例數的要求,將胃癌、肝膽癌等7 種非大腸癌納入診斷標準并反映了中國人群的特點和腫瘤譜。國家遺傳性結直腸癌合作組提出了中國標準遺傳性非息肉病性結直腸癌標準不僅能反映遺傳性非息肉病性結直腸癌的臨床特點,而且適用于我國小家庭數量逐年增加的現實,比目前日本的標準更具針對性和合理性。由于遺傳性非息肉病性結直腸癌在大腸癌中所占的比例差異很大,從2%到17%,在我國從3%到4%,差異較大的主要原因是參考標準不一致［4］。

本院結直腸癌患者占同期結直腸癌患者的4.9%。這組病例表明,典型的遺傳性非息肉病性結直腸癌和非典型遺傳性非息肉病性結直腸癌具有發病早、右半結腸癌、黏液腺癌、多原發癌和直腸外癌發病率高、遠期預后好的特點,這與文獻的基礎是一致的。值得注意的是,歐美家庭大腸外的惡性腫瘤有子宮內膜癌、胃癌、小腸癌、肝膽癌及腎盂輸尿管癌、胰腺癌等,而胃癌的危險性在中國和東亞國家最高,與全國腫瘤譜一致。遺傳性非息肉病性結直腸癌具有腫瘤多,非典型性少,散發性少,典型組子宮內膜癌、胃癌較多,遺傳性非息肉病性結直腸癌的預后優于散發性結直腸癌等特點,其原因是遺傳性非息肉病性結直腸癌診斷時侵襲力弱且轉移少。Dukes A 期和B 期是遺傳性非息肉病性結直腸癌的主要病例,這也證實了這一理論。腫瘤侵襲轉移過程涉及多種因素。發現TGFβ/Smad和Wnt/β-Catenin 可能在遺傳性非息肉病性結直腸癌的生物學行為中起重要作用,MMR(主要是hMSH2 和hMLH1)的突變不僅引起遺傳性非息肉病性結直腸癌的發生,而且引起tβR Ⅱ失活,這是TGF-β-Catenin的關鍵環節β/Smad 信息通路［5,6］。突變失活將使遺傳性非息肉病性結直腸癌逃逸TGF-β1而抑制早期腫瘤的發生,這可能是遺傳性非息肉病性結直腸癌發病早和病理分化差、出現多原發癌的原因之一,同時TGF-β/Smad 和Wnt/β-cat 也與腫瘤的發生有關tβR Ⅱ的突變失活也降低了TGF-β1對細胞膜E-cad和β-cat 的降解能力,從而增加了遺傳性非息肉病性結直腸癌癌細胞間的粘附并降低血清中β-cat 的表達,誘導MMP-7 的表達,由于MMP-7、E-cad 和β-Cat與腫瘤的侵襲轉移密切相關,且Wnt/β-Cat 下游靶基因產物減少,這可能是遺傳性非息肉病性結直腸癌侵襲力弱、轉移少且預后好的原因,具體細節值得進一步研究。從本試驗可以看出,遺傳性非息肉病性結直腸癌患者和散發性結直腸癌患者在性別方面比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；遺傳性非息肉病性結直腸癌患者和散發性結直腸癌患者的腫瘤部位、腫瘤分期和病理類型比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。遺傳性非息肉病性結直腸癌患者3、5 年生存率均高于散發性結直腸癌患者,差異有統計學意義(P＜0.05)。

綜上所述,遺傳性非息肉病性結直腸癌患者的病理特點顯著,且預后比散發性結直腸癌要好,值得臨床推廣。但是研究納入樣本例數比較少,應該從多中心抽取樣本,為臨床治療提供作證。