首次131I治療前刺激性甲狀腺球蛋白在預(yù)測(cè)分化型甲狀腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移中的價(jià)值*

彭 慶 鄭 容* 耿建華 魏正茂 樊 容 楊 柯 王 麗 鄭懌青 林 琳

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中90%以上是分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)[1-2]。放射性131I治療是DTC患者主要的治療手段之一，能清除DTC術(shù)后殘余正常甲狀腺組織、治療DTC轉(zhuǎn)移灶等[3]。在生理情況下，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成Tg，然后將其儲(chǔ)存于濾泡腔內(nèi)，只有極少量Tg被釋放到人體血液循環(huán)中。因?yàn)榇蟛糠諨TC細(xì)胞分化程度較高，也能合成并釋放Tg，所以常將Tg作為監(jiān)測(cè)DTC腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的腫瘤標(biāo)志物[4-5]。根據(jù)促甲狀腺激素(thyrotropin stimulating hormone，TSH)水平的不同，可將Tg分為刺激性Tg(stimulated thyroglobulin，s-Tg，TSH＞30 μIU/ml刺激狀態(tài)下的Tg)和抑制性Tg(甲狀腺激素替代抑制治療狀態(tài)下的Tg)，s-Tg又分為“清甲”治療成功后s-Tg和首次131I治療前刺激性甲狀腺球蛋白(preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道ps-Tg預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的研究，國(guó)外的多項(xiàng)研究雖然樣本量比較大，但是患者均為西方人群，而國(guó)內(nèi)報(bào)道的研究樣本量相對(duì)較小。為此，本研究回顧性研究術(shù)后首次131I治療前ps-Tg、ps-Tg與促甲狀腺激素(TSH)比值(ps-Tg/TSH比值)ps-Tg/TSH水平對(duì)預(yù)測(cè)DTC術(shù)后轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年3月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科收治的首次進(jìn)行131I治療的261例DTC患者，其中男性103例，女性158例；年齡19～74歲，中位年齡為44歲。根據(jù)DTC有無(wú)轉(zhuǎn)移，將261例DTC患者分為轉(zhuǎn)移(M1)組(157例)和未轉(zhuǎn)移(M0)組(104例)。M0組中男性63例，女性94例；平均年齡(45.06±14.29)歲。M1組中男性40例，女性64例；平均年齡(43.86±11.95)歲。兩組患者的年齡及性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者行甲狀腺全切+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后；②術(shù)后病理均證實(shí)為DTC；③所有DTC患者術(shù)后在首次131I治療前需停服甲狀腺激素、低碘飲食4周余，且TSH水平＞30 μIU/ml；④治療前甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)水平＜115 IU/ml。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后存在大量甲狀腺組織；②治療前TgAb陽(yáng)性(TgAb水平＞115 IU/ml)；③嚴(yán)重的肝腎功能異常。

1.3 儀器設(shè)備

采用Optima NM/CT640型131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像(美國(guó)GE公司)；Cobas e601電化學(xué)發(fā)光儀(瑞士Roche公司)；Philips IU22型超聲(荷蘭飛利浦公司)；Optima CT660型CT(美國(guó)GE公司)。

1.4 檢查方法

兩組患者在131I治療前，均需停服甲狀腺激素、低碘飲食4周，使TSH＞30 μIU/ml時(shí)接受首次131I治療。術(shù)后首次131I治療前34 d常規(guī)檢測(cè)血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、ps-Tg、TgAb和TSH水平、頸胸部CT檢查、頸部超聲以及其他影像學(xué)檢查。血清學(xué)指標(biāo)采用Cobas e601型電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)。對(duì)ps-Tg＞5000 ng/ml、ps-Tg＜0.04 ng/ml及TgAb＜10 IU/ml的結(jié)果以5000、0.04、10作為統(tǒng)計(jì)數(shù)值。首次131I治療后5～7 d由核醫(yī)學(xué)科行放射性131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像。

1.5 DTC患者術(shù)后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移診斷

DTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移診斷方法：頸部超聲和頸胸部CT檢查及其他影像學(xué)檢查、治療后131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像、治療后隨診、轉(zhuǎn)移灶的細(xì)胞學(xué)或病理和Tg水平。

1.6 觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療后131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像結(jié)果由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行判定。

診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)：①在治療后行131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像檢查，排除體內(nèi)生理性放射性攝取、良性攝取和體表放射性污染等，有異常放射性131I濃聚灶者診斷為轉(zhuǎn)移；②頸部超聲、頸胸部CT及其他影像檢查診斷的轉(zhuǎn)移灶；③穿刺或手術(shù)病理結(jié)果診斷為轉(zhuǎn)移。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療前ps-Tg、ps-Tg/TSH比值以及TgAb數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，采用Mann-whiteney秩和檢驗(yàn)；采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析未轉(zhuǎn)移、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與治療前ps-Tg及ps-Tg/TSH比值的相關(guān)性。建立關(guān)于治療前ps-Tg、ps-Tg/TSH比值的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)，取得其最佳診斷臨界值點(diǎn)(diagnostic critical point，DCP)，并分別計(jì)算兩者的靈敏度和特異度，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組診斷基本情況

M1組中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例，其中18例為淋巴結(jié)穿刺細(xì)胞學(xué)證實(shí)，31例為再次術(shù)后病理證實(shí)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移55例，1例骨轉(zhuǎn)移為手術(shù)病理證實(shí)，1例肺轉(zhuǎn)移為穿刺細(xì)胞學(xué)證實(shí)，其余轉(zhuǎn)移灶由治療后131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像、頸胸部CT檢查、其他影像學(xué)檢查結(jié)果、Tg水平及隨診證實(shí)。

2.2 兩組131I治療前血清學(xué)指標(biāo)比較

M0組ps-Tg、ps-Tg/TSH比值的中位數(shù)M及五分位數(shù)間距(P5-P95)分別為2.83 ng/ml(0.119.35 ng/ml)和0.03 ng/μIU(0.000.10 ng/μIU)；M1組分別為45.36 ng/ml(2.85549.32 ng/ml)和0.46 ng/μIU(0.029.17 ng/μIU)；M1組的ps-Tg、ps-Tg/TSH比值水平高于M0組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=1310，U=1511；P＜0.05)。治療前M0組TSH和TgAb水平的中位數(shù)M(P5-P95)分別為99.36μIU/ml(40.76162.67μIU/ml)和14.32 IU/ml(10.0080.72 IU/ml)，M1組分別為97.33μIU/ml(38.29168.82 μIU/ml)和14.92 IU/ml(10.0089.27 IU/ml)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=8043，U=7372；P＞0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 治療前兩組不同轉(zhuǎn)移情況下ps-Tg和ps-Tg/TSH比值水平比較

本研究中的261例DTC患者中M0組157例，M1組中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組55例，ps-Tg、ps-Tg/和TSH水平隨著轉(zhuǎn)移級(jí)別的提高而逐漸增高，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.31，Z=1.97；P＜0.05)。最后通過(guò)Spearman等級(jí)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后不同轉(zhuǎn)移分級(jí)與ps-Tg、ps-Tg/TSH比值水平呈正相關(guān)(r=0.63，r=0.61；P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.4 DTC患者131I治療后ps-Tg和ps-Tg/TSH比值的ROC曲線分析

DTC患者首次131I治療后57 d行131I全身顯像及SPECT/CT斷層顯像、Tg水平、治療前頸部超聲及頸胸部CT檢查結(jié)果及其他影像學(xué)檢查等判定有無(wú)術(shù)后轉(zhuǎn)移，從而制作治療前ps-Tg和ps-Tg/TSH比值的相關(guān)ROC曲線圖，見(jiàn)圖1。

DTC患者131I治療后提示：①ps-Tg對(duì)DTC術(shù)后患者存在轉(zhuǎn)移的AUC約為0.92，95%置信區(qū)間(confidence interval，95%CI)為0.880.95，P=0.00，最佳DCP為11.15 ng/ml，靈敏度和特異度分別為80.2%和99.00%；②ps-Tg/TSH比值對(duì)DTC術(shù)后患者存在轉(zhuǎn)移的AUC為0.91，95%CI為0.870.94，P=0.00，最佳DCP為0.12 ng/μIU，靈敏度和特異度分別為82.01%和97.00%；③ps-Tg和ps-Tg/TSH比值預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.67和0.66，95%CI分別為0.600.74和0.59～0.72，P=0.00，最佳DCP分別為2.70 ng/ml和0.03 ng/μIU，靈敏度分別為98.00%和89.80%，特異度分別為87.80%和76.40%；④ps-Tg和ps-Tg/TSH比值預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.94和0.94，95%CI分別為0.91～0.97和0.91～0.97，P均=0.00，最佳DCP分別為15.38 ng/ml和0.16 ng/μIU，靈敏度分別為90.90%和90.90%，特異度分別為88.30%和87.40%，見(jiàn)表3。

表1 兩組131I治療前血清學(xué)指標(biāo)的比較[M(P5-P95)]

表2 治療前不同轉(zhuǎn)移情況下ps-Tg和ps-Tg/TSH比值的比較[M(P5-P95)]

圖1 DTC患者ps-Tg和ps-Tg/TSH預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

表3 兩組患者ps-Tg和ps-Tg/TSH比值水平與不同轉(zhuǎn)移分級(jí)的AUC等分析

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌、濾泡狀癌及嗜酸細(xì)胞癌合稱為DTC，因DTC細(xì)胞分化程度較好，且一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞攝碘、合成及釋放Tg等的功能，臨床上常用131I治療作為DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的治療方法之一，用Tg作為監(jiān)測(cè)DTC術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)。由于DTC細(xì)胞能夠受到TSH的刺激從而合成及釋放Tg[6-8]。DTC患者術(shù)后首次131I治療前ps-Tg水平預(yù)測(cè)術(shù)后是否存在轉(zhuǎn)移，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[9-10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在首次131I治療前停服甲狀腺激素且低碘飲食4周后，TSH＞30μIU/ml刺激狀態(tài)下的Tg即ps-Tg水平和ps-Tg/TSH比值能夠在一定程度上預(yù)測(cè)術(shù)后是否存在轉(zhuǎn)移。本研究通過(guò)相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析比較了兩組中的ps-Tg、ps-Tg/TSH比值以及TSH和TgAb水平。同時(shí)，還通過(guò)Spearman等級(jí)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)不同轉(zhuǎn)移分級(jí)與治療前ps-Tg和ps-Tg/TSH比值水平呈正相關(guān)。最后取得治療前ps-Tg和ps-Tg/TSH比值的ROC曲線結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前ps-Tg對(duì)DTC術(shù)后患者存在轉(zhuǎn)移最佳DCP為11.15 ng/ml；血清ps-Tg/TSH比值對(duì)DTC術(shù)后患者存在轉(zhuǎn)移的最佳DCP為0.12 ng/μIU。ps-Tg和ps-Tg/TSH比值預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DCP為2.70 ng/ml和0.03 ng/μIU；預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DCP為15.38 ng/ml和0.16 ng/μIU，且本研究結(jié)果與多項(xiàng)研究結(jié)果相似。Webb等[11]報(bào)道，在一項(xiàng)對(duì)含有3947例DTC患者的研究中，當(dāng)ps-Tg水平＜10 ng/ml時(shí)，DTC術(shù)后存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率明顯減低。Prabhu等[12]研究報(bào)道，在排除TgAb陽(yáng)性DTC患者后，ps-Tg＜1 ng/ml可有效排除DTC轉(zhuǎn)移，而ps-Tg＞5 ng/ml患者中有26%存在頸外轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。《NCCN美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(2016版)》推薦ps-Tg＞10 ng/ml作為預(yù)測(cè)DTC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的閾值[13]。

陳鵬等[14]研究表明，治療前ps-Tg預(yù)測(cè)DTC術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷界值為40.60 ng/ml，當(dāng)ps-Tg＞40.60 ng/ml提示有功能性轉(zhuǎn)移。本研究M1組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的ps-Tg的DCP為15.38 ng/ml，低于陳鵬等[14]的研究中診斷界值，其原因如下：陳鵬等[14]的研究樣本納入了甲狀腺次全切和術(shù)后殘存大量甲狀腺組織的DTC患者，本研究樣本均為甲狀腺全切且術(shù)后未見(jiàn)或僅見(jiàn)少量殘余甲狀腺組織，因此DCP會(huì)相對(duì)較低。本研究中ps-Tg/TSH比值對(duì)DTC術(shù)后患者存在轉(zhuǎn)移的最佳DCP為0.16 ng/μIU，低于劉永等[15]研究中ps-Tg/TSH比值預(yù)測(cè)DTC轉(zhuǎn)移的臨界值0.24 ng/U，可能是本研究中M1組中的TSH水平的中位數(shù)及95%置信區(qū)間較高，分別為97.33 μIU/ml(74.62117.56 μIU/ml)高于30 μIU/ml，高水平血清TSH會(huì)造成ps-Tg/TSH比值偏低。趙騰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與單次、靜態(tài)的血清ps-Tg測(cè)量值相比，即使較短間隔內(nèi)連續(xù)血清ps-Tg值的變化，也可為DTC轉(zhuǎn)移提供更好的預(yù)測(cè)參數(shù)。本研究還存在血清ps-Tg水平為單次、靜態(tài)的測(cè)量值，其對(duì)DTC患者術(shù)后預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移價(jià)值有一定的局限性。由于本研究選取的261例DTC患者例數(shù)相對(duì)較小，且不是前瞻性大樣本研究，因此不能更加全面、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移，而中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者由病理證實(shí)較少，大部分由影像學(xué)檢查證實(shí)。

4 結(jié)論

本研究中，DTC患者術(shù)后首次131I治療前血清ps-Tg和ps-Tg/TSH比值在M1組明顯高于M0組，M1組中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故ps-Tg和ps-Tg/TSH比值可以作為預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)。