莫沙必利聯合雙歧三聯活菌治療輕微型肝性腦病的療效觀察

陳振道，陳 浩 (.廣東省化州市人民醫院消化內科，廣東 化州 5500；.廣東省人民醫院消化內科，廣東 廣州 50000)

肝硬化是我國常見消化系統疾病之一[1]，輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE) 是其并發癥之一[2]，輕微型肝性腦病無明顯臨床癥狀或神經系統檢查異常，只有通過細致的心理智能測試或神經電生理學檢查方能發現異常[3]，具有較強的隱蔽性，MHE若得不到及時治療，會發展為肝性腦病[4]，其預后差，危害大，病死率高達60%～80%,嚴重危害著眾多患者的生命健康[5]。莫沙必利是一種作用于腸道的選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動藥，以往較少見其用于MHE的治療當中，本次實驗通過莫沙必利聯合雙歧三聯活菌應用于治療輕微型肝性腦病，以探討一種新的療法，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取化州市人民醫院2017年2月～2018年5月確診為輕微型肝性腦病的患者84例，其中男43例，女41例，年齡33～71歲，平均(40.52±7.66)歲。在常規治療基礎上，使用雙歧三聯活菌治療的為對照組，聯合使用雙歧三聯活菌和莫沙必利治療的為觀察組，每組各42例。兩組均治療3個月。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。此次試驗已獲得本院倫理協會批準，所有患者均已簽署治療知情同意書。

1.2入選標準：①符合中華醫學會消化病分會制定的關于輕微型肝性腦病的診斷標準[6]；②參加試驗前1個月內未曾飲酒；③參加試驗前1個月內未曾使用鎮靜劑或者中樞神經抑制劑；④未患有心、肺、腎等其他臟器嚴重疾??；⑤無精神心理疾病，愿意配合治療。

1.3治療方法：在給予利尿、保肝、輸注白蛋白等常規治療基礎上，對照組給予雙歧三聯活菌腸溶膠囊(晉城海斯制藥有限公司，國藥準字S19993065)420 mg，3次/d，觀察組在對照組基礎上給予莫沙必利(成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字H20031110)5 mg，3次/d。兩組總療程均為3個月。

1.4觀察指標：觀察比較兩組治療前后的數字連接試驗(NCT)、數字符號試驗(DST)評分，ALT、TBil、ALT、AST以及血氨、內毒素、IL-6、TNF-α水平。

1.4.1數字連接試驗(NCT):測試者用最快速度將試紙上散亂分布的1～25的25個數字按從小到大的順序逐個連接起來，工作人員記錄測試者連接完成所用時間，包括糾正錯誤時所用的時間。

1.4.2數字符號試驗(DST) 表格：由1～9這9個數字，以及每個數字所對應的符號所組成，測試者按照特殊設計的數字和符號的對應關系，用最快速度在表格中填上數字所對應的符號，每填對1格得1分，計算測試者在90 s內的總得分。

1.4.3檢測方法:使用采用 LKM 系列動態試管檢測儀用光度法檢測血漿氨、內毒素水平，使用日立全自動生化分析儀用雙抗體夾心ELISA法檢測ALT、TBil、ALB、AST以及IL-6、TNF-α水平。

2 結果

2.1兩組各項生理數值比較：與治療前比較，觀察組的內毒素、血氨、IL-6和TNF-α水平差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組各項數值的改善明顯優于對照組，差異具有顯著統計學意義(P<0.05)。見表1。

組別例數內毒素(pg/ml)血氨(μmol/L)IL-6(pg/ml)TNF-a(pg/ml)對照組42治療前36.28±9.1590.85±19.0596.81±16.19186.36±24.83治療后27.58±7.8575.59±15.6983.68±12.77143.92±18.78觀察組42治療前36.96±9.57491.16±18.7897.22±17.79187.28±22.91治療后9.28±2.16①②45.3±9.61①②61.37±9.46①②77.85±9.64①②

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.2兩組各項肝功能指標比較：與治療前比較，觀察組的ALT、TBil、ALB、AST水平差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組各項數值的改善明顯優于對照組，差異具有顯著統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組NCT和DST評分比較：與治療前比較，觀察組的內NCT，DST評分差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組各項數值的改善明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別例數ALT(U/L)TBil(μmol/L)ALB(g/L)AST(U/L)對照組42治療前136.56±19.5748.89±10.6127.62±6.5961.29±14.67治療后88.73±12.5536.28±8.8229.41±7.5949.42±11.49觀察組42治療前135.91±18.4449.74±11.5827.45±7.0860.76±12.66治療后71.27±11.78①②27.85±9.41①②32.87±8.22①②35.63±8.51①②

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

組別例數NCT(s)DST(分)對照組42治療前91.54±18.8717.28±5.33治療后68.54±16.8920.93±6.46觀察組42治療前92.34±18.7516.94±5.07治療后46.87±10.59①②29.88±7.24①②

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

3 討論

目前，對于輕微型肝性腦病的發病機制尚未有明確定論，但有幾種假說較受到專家認可[7]，分別是氨中毒學說、內毒素學說，炎性反應學說[8]，而這些假說都與腸道菌群密切相關。在人體內，氨主要來自腸道細菌的分解物[9]，MHE患者往往因胃腸動力異常，細菌過度生長，導致血氨升高，而原本負責分解氨的肝臟，又因肝功能受損無法正常運作[10]，進而造成大量氨進入腦部，破壞大腦及神經中樞，正常情況下，小腸處于相對無菌狀態，而肝硬化患者小腸微絨毛受損，腸道菌群失調，有害菌大量生長，造成細菌易位，并破壞腸道黏膜及屏障[11]，致使內毒素大量產生，而內毒素又會刺激IL-6和TNF-α等炎性細胞因子的產生，這些細胞因子會加重肝功能損害和門靜脈高壓，繼而形成惡性循環。

雙歧三聯活菌包含雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌三種有益菌[12]，可直接補充人體內有益菌數量，調節腸道菌群平衡，乳桿菌可黏附至腸上皮具有吸收細胞及黏液細胞的能力[13]，可抑制病原體黏附和侵襲腸上皮細胞。嗜熱鏈球菌的乳發酵產物和底物可促進人體內有益菌的增殖并抑制有害菌的繁殖[14]，雙歧桿菌分解低聚糖產生有機酸也能抑制有害菌的生長繁殖，對促進腸胃蠕動起著有益的作用[15]?？傊?，雙歧三聯活菌能重建腸道微生態屏障，恢復腸道菌群平衡，并減少腸道有害菌和有毒物質氣體的產生。

莫沙必利屬于選擇性 5-羥色胺4受體激動藥[16]，作用機制為可選擇性使胃腸道中間神經元和肌肉從的5-羥色胺受體興奮[17]，并且促進神經叢節釋放乙酰膽堿，而乙酰膽堿能刺激上消化道平滑肌[18]，莫沙必利能全面作用于患者的食道、胃部、腸道，能全面促進患者胃腸運動，改善胃腸動力。有研究表明，大部分肝硬化患者均存在胃腸動力異常[19]，而胃腸動力異常，腸道清除能力下降又會造成腸道菌群失衡，莫沙必利能調節胃腸動力，因此也具有一定改善菌群紊亂的功效，同時莫沙必利能為腸道清毒、減少毒物吸收，同樣具有調節腸道微生態的作用[20]。

此次研究中，與治療前比較，觀察組的內毒素、血氨、IL-6和TNF-α水平均有明顯改善且優于對照組，提示雙歧三聯活菌和莫沙必利具有協同增效的作用，能更有效地改善患者腸道菌群發展，使得內毒素和氨的產生降低，并改善胃腸動力和腸道清除能力，加快內毒素等有害物質的排出。有益菌的增加和內毒素的減少也使IL-6和TNF-α等炎性因子減少。觀察組在ALT、TBil、ALB、AST水平的改善上均優于對照組，這說明腸道屏障得以重建，肝功能各項指標快速恢復，在NCT、DST評分上觀察組也有顯著改善，說明患者大腦代謝及認知能力已得到改善，MHE病情得到了有效控制，總體上形成了腸-肝-腦逐步康復的良性循環。

綜上所述，莫沙必利聯合雙歧三聯活菌治療輕微型肝性腦病的療效顯著，能有效改善腸道菌群環境和肝功能，降低內毒素和氨的生成，并緩解炎性反應，值得臨床推廣應用。