左右半結直腸癌根治性切除術后患者的預后差異分析

黃小青，陸玉蕾，林有智，陳 思，李秀娟，李科志，楊 春 (廣西醫科大學附屬腫瘤醫院實驗室研究部，廣西 南寧 530021)

結直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率不斷上升。結直腸癌已經成為世界上男性第四常見腫瘤以及女性第三常見腫瘤[1]。據我國最新流行病譜顯示，結直腸癌的形勢也是十分嚴峻，隨著人們經濟水平的提高和生活方式的改變，在我國城市惡性腫瘤發病率中男性結直腸癌已位居第4位，女性位居第3位;在城市惡性腫瘤病死率中結直腸癌位居第5位[2]。基于胚胎發育、血液供應、解剖和功能的差異，回盲部至脾曲的結腸癌定義為右半結直腸癌，將脾曲至直腸的結直腸癌定義左半結直腸癌。近年來有研究發現，左右半結直腸癌呈現出不一樣的流行病學、臨床特征、分子生物學特性以及生存預后[3-4]。但由于左右半結直腸癌的聯系與差異，兩者的報道不一。因此，本文收集了一批臨床上罹患結直腸癌的患者資料，回顧性評估了左右半結直腸癌患者的臨床特征以及總生存時間的差異分析，以提高臨床醫師對左右半結直腸癌更深層次的認識，給予患者更個體化、精準化的診治。

1 資料與方法

1.1病例來源：本研究將廣西醫科大學附屬腫瘤醫院從2010年1月～2015年12月的結直腸癌患者作為研究對象。嚴格按照納入以及排除標準，最終納入病例數362例。根據2017版中國結直腸癌診療規范將回盲部至脾曲的結腸癌定義為右半結直腸癌，將脾曲至直腸的結直腸癌定義左半結直腸癌[5]。左半結直腸癌257例，右半結直腸癌105例。本研究方案經廣西醫科大學腫瘤醫院醫學倫理委員會同意。所有患者均在切除前獲得書面知情同意。

1.2納入及排除標準：納入標準：①結直腸癌患者無遠處轉移(Ⅰ～Ⅳ期)，術前無放療、化療;②接受根治性手術的患者。排除標準：①家族性腺瘤性息肉病和家族性非息肉性結直腸癌;②患有惡性腫瘤;③免疫系統疾病和傳染病活動性疾病患者;④正在接受減肥治療的患者；⑤死于其他疾病或非腫瘤并發癥者。

1.3觀察指標：包括年齡、性別、身高(cm)、體重(kg),手術日期(年-月-日)、民族、吸煙史、飲酒史、腫瘤位置、腫瘤大小、手術方式、淋巴轉移、術后化療、術后復發、術后并發癥,根據2017年UICC/AJCC TNM 分期第8版(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ)的醫學分類和由世界衛生組織設立的ICD-10編碼。

1.4隨訪：所有患者在手術后1個月進行隨訪，然后在第1年的剩余時間內每3個月進行一次隨訪，之后每6個月進行一次隨訪。總生存期(Overall Survival，OS)計算為從手術之日起至死亡或因潛在并發癥引起的死亡或最后一次隨訪之日。本文以OS為主要終點進行回顧性分析。

2 結果

2.1左右半結直腸癌患者一般情況比較：收集的362例結直腸癌患者中，左半結直腸癌OS為1～106個月，中位生存期為49個月；右半結直腸癌OS為1～106個月，中位生存期為44個月。年齡、身體質量指數(BMI)、民族以及飲酒史在左右半結直腸癌患者中分布差異無統計學意義(P>0.05)，而性別和吸煙史在左右半結直腸癌患者中分布差異有統計學意義(P<0.05)，左半結直腸癌中男性患者所占的比例較高，且有吸煙史的所占比例較高。見表1。

表1 362例左右半結直腸癌患者一般情況比較[例(%)]

特征例數 左半結直腸右半結直腸癌χ2值P值年齡0.2620.609 ≥60歲182127(69.78)55(30.22) <60歲180130(72.22)50(27.78)性別7.3400.007 男235178(75.74)57(24.26) 女12779(62.20)48(37.80)BMI1.3060.253 <25 kg/m2301210(69.77)91(30.23) ≥25 kg/m26147(77.05)14(22.95)民族0.0070.933 漢族299212(70.90)87(29.10) 壯族6345(71.43)18(28.57)吸煙史4.5880.032 有7057(81.43)13(18.57) 無292200(68.49)92(31.51)飲酒史2.0240.155 有4133(80.49)8(19.51) 無321224(69.78)97(30.22)

2.2左右半結直腸癌患者臨床病理特征比較：左右半結直腸癌在手術方式以及腫瘤大小方面比較差異有統計學意義(P<0.05)，在有無淋巴轉移、有無術后化療、有無術后復發、AJCC分期及有無術后并發癥比較中差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 362例左右半結直腸癌患者臨床病理特征比較[例(%)]

特征例數左半結直腸右半結直腸癌χ2值P值特征例數左半結直腸右半結直腸癌χ2值P值手術方式12.213<0.001術后復發史0.0000.985 開放性手術218140(64.22)78(35.78) 有4532(71.11)13(28.89) 腹腔鏡手術144117(81.25)27(18.75) 無317225(70.98)92(29.02)腫瘤大小27.280<0.001AJCC分期1.0220.312 ≥(5×5×5)cm316095(59.38)65(40.63) Ⅰ 期1816(88.89)2(11.11) <(5×5×5)cm3168143(85.12)25(14.88) Ⅱ期13294(71.21)38(28.79) 未知3419(55.88)15(44.12) Ⅲ期 12686(68.25)40(31.75)淋巴轉移史0.4320.511 Ⅳ期138(61.54)5(38.46) 有151110(72.85)41(27.15) 未知7353(72.60)20(27.40) 無211147(69.67)64(30.33)術后并發癥0.8230.364術后化療史0.3210.571 有4736(76.60)11(23.40) 有195136(69.74)59(30.26) 無315221(70.16)94(29.84) 無167121(72.46)46(27.54)

2.3結直腸癌患者的單因素與OS的關系：對362例結直腸癌患者進行生存分析，應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。納入的是年齡、性別、BMI、民族、吸煙史、飲酒史、腫瘤大小、AJCC分期、手術方式、淋巴轉移、術后化療、術后復發、術后并發癥。如圖1、圖2、圖3分別顯示的是年齡、淋巴轉移史及結直腸癌的左右分型與結直腸癌患者累積總生存率的關系。經log-rank檢驗結果顯示，年齡<60歲與≥60歲、有淋巴轉移史與無淋巴結轉移史、左半結直腸癌與右半結直腸癌患者在累積生存率差異有統計學意義(P<0.05)。且年齡<60歲、無淋巴結轉移史及左半結直腸癌的生存時間更長，預后更好。其余分組如性別、BMI、民族、吸煙史、飲酒史、腫瘤大小、AJCC分期、手術方式、術后化療、術后復發、術后并發癥在累積總生存率差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4影響結直腸癌患者預后的單因素分析：對362例結直腸癌患者進行單因素Cox分析，結果顯示，年齡、是否有淋巴轉移史以及結直腸癌左右位置對結直腸癌患者OS差異有統計學意義(P<0.05)，其他的單因素對結直腸癌患者OS差異無統計學意義(P>0.05)。見表3、4。

圖1 年齡與結直腸癌患者總生存率的關系

圖2 淋巴轉移史與結直腸癌患者總生存率的關系

圖3 結直腸的左右分型與結直腸癌患者總生存率的關系

2.5影響結直腸癌患者總生存率預后的多因素分析：影響結直腸癌患者預后的多因素Cox分析結果顯示，年齡、是否有淋巴轉移史、結直腸癌的左右分型以及是否有術后復發史是結直腸癌患者總生存時間的獨立影響因素(P<0.05)。見表5。

表3 362例結直腸癌患者一般情況與總生存率預后影響的單因素分析

納入因素例數HR(95%CI)P值年齡0.019 ≥60歲1821 <60歲1801.692(1.089～2.630)BMI0.573 <25 kg/m22351 ≥25 kg/m21270.844(0.467～1.525)性別0.761 男3011 女610.932(0.592～1.467)民族0.439 漢族2991 壯族631.234(0.725～2.102)吸煙史0.855 有701 無2921.052(0.610～1.815)飲酒史0.680 有411 無3211.166(0.562～2.417)

表4 362例結直腸癌患者臨床病理特征與總生存率預后影響的單因素分析

特征例數HR(95%CI)P值手術方式0.087 開放性手術2181 腹腔鏡手術1440.673(0.427～1.059)腫瘤大小0.128 ≥(5×5×5)cm31601 <(5×5×5)cm31680.701(0.443～1.109) 未知340.986(0.492～1.975)淋巴轉移史<0.001 有1511 無2110.356(0.229～0.544)AJCC分期0.377 Ⅰ期181 Ⅱ期1320.541(0.156～1.870) Ⅲ期1260.566(0.221～1.452) Ⅳ期130.432(0.164～1.139) 未知731.714(0.635～4.622)術后化療史0.907 有1951 無1671.312(0.855～2.013)術后復發史0.088 有451 無3172.061(0.898～4.730)術后并發癥0.907 有471 無3150.963(0.511～1.816)結直腸0.013 左2571 右1051.744(1.123～2.709)

表5 影響362例結直腸癌患者總生存率預后的多因素分析

納入的因素例數HR(95%CI)P值年齡0.002 ≥60歲1821 <60歲1800.473(0.293～0.764)淋巴轉移史<0.001 有1511 無2110.340(0.213～0.543)結直腸0.007 左2571 右1050.512(0.325～0.834)術后復發史0.038 有451 無3172.625(1.057～6.520)

3 討論

近年來，越來越多的研究支持“兩種疾病論”的觀點，即左半結直腸癌與右半結直腸癌不應該被當成相同的疾病進行診療，應對不同部位的結直腸癌進行個體化、精準治療，才能最大程度上延長患者生存時間。主要原因是左右半結直腸癌在胚胎解剖及組織學、臨床表現、內環境、分子生物學特征(主要包括染色體不穩定性、微衛星不穩定性、CpG島甲基化表型及DNA低甲基化)、生存預后等各方面上的差異[6]。本文收集了362例結直腸癌患者的臨床資料，進行分組及統計學上的分析，研究發現左右半結直腸癌患者在年齡、吸煙史、手術方式及腫瘤大小比較上存在不同，而年齡、是否有淋巴轉移史、結直腸癌的左右分型以及是否有術后復發史是結直腸癌患者生存時間的獨立影響因素。這說明結直腸癌的左右位置影響著患者的OS，并且左半結直腸癌患者總生存時間更長。這與其他很多臨床資料研究不謀而合。有一國外研究對140多萬患者的66項研究進行系統回顧和薈萃分析，發現腫瘤部位對總生存率有顯著的預后影響，左半結直腸癌死亡風險降低20%。這意味著根據這些結果，在疾病的早期和晚期，結腸癌原發性腫瘤的位置應被認為是確定預后的標準[7]。另一研究也認為結直腸癌患者腫瘤位置與預后有關，右半結直腸癌患者的預后較低。右半結直腸癌應與左半結直腸癌區別對待，建立腫瘤定位的標準化管理[8]。近年來，不僅越來越多的研究支持左半結直腸癌在治療性切除術后的生存率優于右半結直腸癌，且更進一步深入研究出在結直腸癌第三階段，左半結直腸癌表現出更好的腫瘤預后[9-12]。在治療上，右半結直腸癌預后較差，建議右半結直腸癌患者全程輔助化療[13]。雖大多數研究支持左半結直腸癌較右側預后較好，但仍有研究是完全相反的結論。Warschkow R等人的研究以人群為基礎的Ⅰ～Ⅲ期結腸癌分析表明，局部右側結腸癌的預后優于左側結腸癌。這質疑了先前認為右側結腸癌患者的生存率更差的研究[14]。更有研究認為結腸癌患者生存率與腫瘤位置之間的關系并不明確。在分析右半結直腸癌和左半結直腸癌之間的生存差異時需要進一步細分，并且研究表明在Ⅱ期或黏液腺癌/印戒細胞癌患者中，右半結直腸癌患者的預后優于左半結直腸癌[15]。

筆者的回顧性研究受到一些限制。首先樣本量相對較小，最好包括一個足夠大的樣本，以便我們分析不同分期不同病理類型的患者，而不是對左右側類別的腫瘤采取單一截止，就能更進一步細分左右半結直腸癌的預后。其次，本文研究針對常見的混雜因素進行調整，但不能排除混雜因素未知的問題。盡管有這些局限性，本研究也是一篇有助于研究關于腫瘤位置是否與結直腸癌預后相關的重要文獻。

最后，在個體化、精準化治療時代，更需要我們對左右半結直腸癌進行生物學行為分析，個體化評估用藥，為患者延長生命，提高生活質量。后續應基于結腸癌的不同部位進行亞組研究，展開臨床試驗及藥物研究，從而獲得更精準、更個體化的治療，使結腸癌患者受益。