鹽酸阿比多爾臨床藥理學綜述

單 慧，王 倩，張雪媛，張 燦，陳軍霞，彭悅穎，胡子鑒，呂 承

鹽酸阿比多爾（arbidol hydrochloride）是由前蘇聯藥物化學研究中心研制的非核苷類廣譜抗病毒藥物[1]，于1993年在俄羅斯首次上市，具有增強免疫功能作用，可用于預防和治療成人及兒童急性呼吸道病毒感染[2]。阿比多爾具有獨特的藥理作用和較好的安全性，其療效已得到臨床驗證[3]，于2006 年在中國獲準上市，用于治療甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。多項研究證明阿比多爾在體內、體外對多種病毒具有抑制作用[4-5]，包括甲型、乙型和丙型流感病毒、SARS（severe acute respiratory syndrome）病毒、禽流感病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒以及乙型和丙型肝炎病毒等[6-7]。對于當前暴發的2019冠狀病毒病（COVID-19），2020年3月4日，國家衛生健康委員會將阿比多爾（成人200 mg，每日3次）增加到《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中，用于治療COVID-19。為此，本文綜述了阿比多爾的臨床前研究、人體藥動學特征和臨床研究，供臨床應用參考。

1 臨床前研究

1.1 作用機制

阿比多爾可通過抑制病毒增殖和增強人體免疫功能的雙重機制發揮抗病毒作用。

阿比多爾通過靶向血凝素（HA），抑制流感病毒脂膜與宿主細胞的融合阻斷病毒進入靶細胞，進而抑制病毒的復制[8]。Kadam等[9]發現了阿比多爾抑制流感病毒的結構基礎，阿比多爾結合在HA三聚體莖的疏水孔腔中，發揮分子膠的作用，穩定HA的預融合構象，從而抑制與膜融合相關的大構象重排，發揮抗病毒作用。

另外，阿比多爾可通過調節機體非特異性免疫、促進產生干擾素、調節炎性因子釋放和激活吞噬細胞發揮抗病毒作用。研究表明免疫力基線值較低的患者接受阿比多爾治療后，免疫學指標（CD4、CD8淋巴細胞，B淋巴細胞，血清免疫球蛋白水平）有所改善[10]。提示阿比多爾對流感病毒具有很高的預防和治療作用，可預防流感后并發癥，降低流感后患者慢性病惡化的發生率。

1.2 臨床前藥效

國內外已有多項研究表明阿比多爾具有廣譜的抗病毒作用[5，11-13]。Leneva等[13]研究顯示，阿比多爾可抑制人甲型、乙型和丙型流感病毒（H1N1、H2N2、H3N2）的增殖（IC50：2.5～16.0 mg/ L），其抑制作用強于其他抗病毒藥（金剛烷胺、利巴韋林和奧司他韋），并且對金剛乙胺耐藥的病毒株也有抑制作用。Leneva等[14]另一項研究顯示阿比多爾對甲型流感病毒的18種臨床分離株均有抑制作用[EC50：（8.4±1.1）～（17.4±5.4）μmol/ L]，且未發現對阿比多爾耐藥的分子標志物。

阿比多爾在體外對多種有包膜和無包膜的DNA、RNA呼吸道病毒均有抑制作用，Sh i等[12]研究顯示，阿比多爾對有包膜病毒[甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）]比無包膜病毒[人類鼻病毒（HRV 1 4）、7型腺病毒（Ad V-7）]更敏感。對DNA病毒（Ad V-7）的抑制僅在感染后給藥有效，而對RNA病毒無論在感染前期、中期還是后期均有效。另有研究表明，阿比多爾對中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）（EC50：7.52 μmol/ L）、SARSCo V病毒（EC50：13.42 μmol/ L）、埃博拉病毒（EC50：2.7 μmol/ L）、脊髓灰質炎病毒3型（EC50：4.1 μmol/ L）、人類皰疹病毒8（EC50：1.6 μmol/ L）、乙肝病毒（EC50：17.9 μmol/ L）的增殖均有抑制作用[3，15-17]。

阿比多爾的抗病毒作用具有細胞類型依賴性。Fi nk等[18]研究顯示，阿比多爾在非洲綠猴腎細胞（Ve r o）上對黃病毒有明顯的抑制作用[EC50：（10.57±0.74）～（19.16±0.29）μmol/ L]，但在感染的豬腎臟細胞（PS）、人神經母細胞瘤細胞（UKF-NB-4）、人腦皮質星形膠質細胞（HBCA）以及人肝癌細胞（Huh-7）未觀察到抗病毒效應，阿比多爾這種在不同細胞系的抗病毒效應強度大小不同的特點可為將來構建其不同抗病毒活性的體內藥效學模型起指導和參考作用。

1.3 臨床前安全性

臨床前動物毒理實驗結果表明阿比多爾具有良好的毒理安全性。在急性毒性實驗中，小鼠的LD50為340 mg/kg（灌胃給藥），大鼠和豚鼠的最大耐受劑量（MTD）均大于3 000 mg/kg（灌胃給藥）。在長期毒性實驗中，大鼠連續灌胃給藥6個月（100～125 mg/kg）、豚鼠連續灌胃給藥2 個月（100～125 mg/kg）、兔連續灌胃給藥2個月（50 mg/kg）、犬連續灌胃給藥6個月（25 mg/ kg）均未見明顯毒性反應。生殖毒性實驗顯示阿比多爾對大鼠無致畸作用。體內外的遺傳毒性實驗顯示阿比多爾無致突變作用，綜合以上實驗結果提示阿比多爾具有較好的毒理安全性[19]。

1.4 組織分布

劉曉[20]報告的一項阿比多爾在大鼠體內的藥動學研究結果顯示阿比多爾在體內分布迅速且廣泛，給藥5 mi n后，各組織臟器中即可檢測到較高的藥物濃度。受給藥方式的影響，藥物濃度的最大值出現在胃、小腸、大腸等消化道主要器官中，其次為肺、脾和肝等藥效作用發揮的靶器官，生殖器官中的藥物濃度較低。也可在腦中檢測到阿比多爾，證明該藥物可以透過血腦屏障，并且相同時間點藥物的組織濃度普遍高于血漿濃度，提示阿比多爾具有較強的組織親和性和在主要的靶器官肺部發揮其抗病毒肺炎藥理作用的優勢。根據此項研究的數據繪制了柱狀圖，見圖1。

圖1 大鼠灌胃54 mg/kg 阿比多爾在不同時間點、各個器官的藥物濃度

2 臨床研究

2.1 臨床藥動學

2.1.1 吸收和分布 Sun等[21]在國內開展了一項12名健康受試者中進行的隨機、開放、兩周期的阿比多爾單次（200 mg、400 mg、800 mg）和多次（200 mg，3次/d，連續7 d）口服給藥的藥動學研究；阿比多爾胃腸道口服吸收迅速，單次給藥后的Cmax分別為 0.70 mg/L、1.24 mg/ L和2.16 mg/L，tmax分別為0.54（0.25～0.75）h、0.63（0.50～1.00）h和0.58（0.50～0.75） h，平均A U C0-last分別為3.27 mg·h/L、5.81 mg·h/L和12.72 mg·h/L，Vd分別為1 241.39 L、1 536.50 L和1 588.08 L，表明阿比多爾在健康成人體內廣泛分布，單次給藥A U C0-last和Cmax與劑量成比例增加。多次給藥組Cmax,ss平均值為 0.41 mg/L，tmax為0.83 （0.25～3.00） h，蓄積指數為 1.12。與單次給藥相比，多次給藥后的Cmax相對較低，體內藥物滯留時間長。統計分析結果顯示，單次給藥200 mg和多次給藥200 mg后的Cmax、AUC0-last和A U Cinf有顯著差異（P＜0.05）。在中國健康成年受試者中，阿比多爾單次給藥呈線性藥動學特征，多次給藥略有蓄積，藥動學無顯著性別差異。

2.1.2 代謝和排泄 Deng等[22]在4名中國健康男性受試者（平均年齡2 4歲）中研究了阿比多爾200 mg單劑口服給藥后的體內代謝、排泄等藥動學特征，在血樣、尿樣和糞便中共鑒定出阿比多爾33種代謝產物（尿樣31種，糞便24種，血樣16種）。微粒體孵育實驗表明阿比多爾主要在人肝臟和小腸代謝，CYP3A4是其主要代謝酶，小部分由其他P450和含黃素單加氧酶代謝。提示阿比多爾在臨床應用上可能會與CYP3A4誘導劑和抑制劑發生藥物間相互作用。Song等[23]研究顯示，葡萄糖醛糖基轉移酶（UGT）亞型UGT1A9是阿比多爾葡萄糖醛酸化的主要代謝酶，Liu等[24]研究發現阿比多爾又是UGT1A9強效抑制劑，提示當阿比多爾與主要經UGT1A9介導代謝的藥物合用時，應對合用的藥物進行臨床監測。阿比多爾體內的生物轉化途徑主要包括磺化氧化、二甲胺N-去甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸鹽結合。阿比多爾的Ⅱ相代謝產物主要從尿液排泄，葡萄糖醛酸阿比多爾和葡萄糖醛酸亞磺酰基阿比多爾兩種形式占總排泄量的3.6%，硫酸鹽結合物占2.7%。經尿排泄量少于總量的0.1%，阿比多爾主要以原型從糞便排泄，占總給藥量的32.4%（0～96 h）。

2.2 臨床療效和安全性

2.2.1 成人臨床療效和安全性 俄羅斯成人急性呼吸道病毒感染：在俄羅斯開展的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅳ期臨床試驗（2011年11月－2016年4月）[25]，共入組359例流感或者急性呼吸道感染患者（18～65歲），用藥組181例受試者，口服阿比多爾800 mg/d，連續5 d，對照組服用安慰劑。結果顯示用藥組療效顯著，服藥第4天完全康復的患者數量與安慰劑組有顯著差異。用藥96 h后，用藥組和安慰劑組痊愈的例數分別是98 （54.1%） 和77 （43.3%）（P＜0.05）。相比安慰劑組，用藥組急性支氣管炎病例減少，其他臨床癥狀減輕，發熱持續時間用藥組和安慰劑組分別為67.96 h和75.32 h（P=0.037），肌肉疼痛持續時間分別為52.23 h和59.08 h（P=0.023），頭痛持續時間分別為52.78 h和63.28 h（P=0.013），肌無力持續時間分別為76.90 h和88.89 h（P=0.008）。在此研究中，用藥組的11例受試者和安慰劑組18例受試者共發生了42例次不良事件，所有不良事件均被判定與試驗藥物或安慰劑無關。

中國成人急性呼吸道病毒感染：北京協和醫院進行的單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，入組232例流感初期患者（18～65歲），隨機分為用藥組（113例）和安慰劑組（109例），其中1 2 5例經實驗室確認病毒感染，其中用藥組59例，安慰劑組66例。用藥組給予阿比多爾200 mg，每日3次，用藥5 d。結果顯示用藥組和安慰劑組的中位病程分別是72 h和96 h，用藥組的累積緩解率明顯高于安慰劑組，兩組報告的不良事件相似，主要是胃腸道癥狀和轉氨酶升高，停藥后均可恢復[26]。另有一些在中國開展的阿比多爾治療急性呼吸道病毒感染的研究均顯示其臨床有效性和安全性[27-29]。

2.2.2 兒童臨床療效和安全性 陳致雯等[30]開展的一項阿比多爾治療中國兒童流感的研究，入組流感患兒72例，治療組和對照組分別口服抗病毒藥物阿比多爾和利巴韋林，連續7 d。比較兩組患兒的退熱時間，治療組退熱時間為 （2.1±0.38）d，對照組為（2.6±0.42）d，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05）。治療組和對照組的總有效率分別為92%和83%，治療組效果顯著優于對照組（P＜0.05）。對于不良反應：皮疹，治療組和對照組分別為2例和6例；胃腸道癥狀，治療組和對照組分別為3 例和5例；治療組未發現神經系統不良反應癥狀。對照組出現1例神經系統癥狀，總不良反應發生率：治療組和對照組分別為14% 和33%，總體治療組不良反應發生率顯著低于對照組（P＜0.05） 。提示阿比多爾可有效治療兒童流感，相比其他抗病毒藥具有較好的臨床安全性。

一項在俄羅斯兒童中開展的臨床研究表明，阿比多爾100～200 mg（一周2～3次或5次）可有效治療流感和急性呼吸道病毒感染，總病程減少1.4～2.8 d[31]。另一項1998年俄羅斯研究中，共入組158例急性呼吸道病毒感染的1～14歲患兒，用藥組服用阿比多爾（10 mg/kg），4次/d，持續給藥5 d，對照組服用安慰劑。結果顯示，用藥組和對照組平均發熱時長分別為1.8 d和3.4 d，用藥組和對照組喉氣管狹窄平均時長分別為2.2 d和3.5 d，表明阿比多爾可縮短發熱期，減輕流感臨床癥狀，而且越早期用藥效果越好，試驗期間無不良反應記錄[32]。該藥物對細胞和體液免疫以及抗病毒抗體的產生均無抑制作用，細胞免疫和巨噬細胞吞噬指數的檢查證實了阿比多爾的免疫刺激作用。《阿比多爾俄羅斯聯邦衛生部說明書》（Abidol Russian Federation Ministry of Health Instructions）指出，阿比多爾可用于成人和2歲以上兒童，主要用于預防和治療甲型、乙型流感以及其他急性呼吸道病毒感 染。

2.2.3 特殊人群臨床療效和安全性 一項在俄羅斯開展的阿比多爾在特殊人群（2歲以下的兒童，65歲以上的成年人，孕婦以及慢性病和肥胖癥患者）用于治療急性呼吸道病毒感染的療效和安全性的藥物流行病學研究中，共入組流感樣癥狀2 072例男性受試者和2 537例女性受試者，其中1 691例患者病歷記錄了感染病毒類型的實驗室檢查，1 026例受試者確認感染流感病毒（60.7%）。試驗結果顯示，與一般人群相比，特殊人群表現出更嚴重的流感樣綜合征病程，流感并發癥的發生率較高，尤其是2歲以下兒童以及有內分泌、代謝或呼吸系統疾病的患者，其中大部分并發癥為肺炎。用藥組用阿比多爾治療后，并發癥（肺炎）發生率（11.1%）低于未治療組（22.2%），發熱持續時間[（2.86±1.57）d，n=1 605]少于未治療組[（3.76±2.83）d，n=183]。其在特殊人群的療效顯著高于普通人群（P＜0.05），特別是在確認感染流感病毒的人群，治療效果更為顯著[33]。

綜合以上，阿比多爾在中國和俄羅斯的臨床應用顯示，其在有急性呼吸道病毒感染的成人、兒童以及特殊人群中具有良好安全性和耐受性，值得臨床推廣用于急性呼吸道病毒感染的治療。

3 結語與展望

阿比多爾用于防治流感和其他急性呼吸道病毒感染有如下優點：①抗病毒譜廣，對甲型、乙型和丙型流感病毒都有效，體外試驗顯示對SARS冠狀病毒、禽流感病毒和新型冠狀病毒也有抑制作用；②靶點明確，通過作用凝集素，阻止病毒的融合和復制；③誘導產生干擾素、增強吞噬細胞活性等提高自身免疫力；④臨床療效好，可顯著減輕流感癥狀及縮短病程；⑤臨床安全性、耐受性好；⑥口服用藥方便；⑦目前未發生耐藥[14，34]。

阿比多爾在國內外開展了多項臨床試驗，對其在人體內的藥動學研究比較清楚。自1993年俄羅斯上市以來，臨床應用證明了其抗病毒療效好，不良反應少。當前COVID-19疫情險峻，徐凱進等[35]在《2019冠狀病毒病（COVID-19）診療浙江經驗》中指出使用阿比多爾聯合洛匹那韋/利托那韋抗病毒顯示出一定療效。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》和《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專家共識》[36]也已將阿比多爾列入抗病毒治療試用藥中，以期阿比多爾能夠在實踐中發揮其雙重抗病毒作用。