布魯菌病致顱內(nèi)肉芽腫1 例

李 丹，劉洪艷，王 妍，郭 薇，戴青荃，王 凱

1 病例資料

患者男，18歲。以“間歇發(fā)熱、乏力、多汗、頭暈2個(gè)月，加重伴頭痛1周”為主訴于2013年12月26日入院。患者入院前2個(gè)月無明確誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，無畏冷寒戰(zhàn)，伴乏力、多汗、頭暈不適，食欲不振，于當(dāng)?shù)丶部刂行幕?yàn)布魯菌病凝集試驗(yàn)1∶400，按“布魯菌病”予阿米卡星靜脈滴注，利福平口服治療20 d（具體劑量不詳），體溫降至正常，但仍有乏力、頭暈癥狀，體溫平穩(wěn)10 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)39.0 ℃，伴頭痛，惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，非噴射性，于當(dāng)?shù)卦\所靜脈點(diǎn)滴藥物治療3 d（具體不詳），癥狀無緩解。為進(jìn)一步診治收入我院感染科，得病以來食欲差，體重下降約10 kg。既往健康，家中養(yǎng)羊1年余，有明確羊類接觸史。入院查體：體溫38.0 ℃，脈搏92次/min，呼吸20次/min，血壓110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 k Pa），神志清、狀態(tài)萎靡，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺聽診無殊，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩痛。四肢肌力、肌張力正常，頸抵抗，Ker nig征陰性，Brudzi nski征陰性，Babi nski征陰性，Oppenheim征陰性，Gordon征陰性。

入院檢查：血常規(guī)白細(xì)胞6.4×1 09/L，血紅蛋白1 4 4 g/L，血小板4 3 2×1 09/L，中性粒細(xì)胞0.575，降鈣素原0.037 μg/L，C反應(yīng)蛋白1.5 mg/ L。肝腎功能、心肌酶無異常。布魯菌病凝集試驗(yàn)1∶400。血培養(yǎng)陰性（7 d回報(bào)）。頭顱C T 提示透明隔囊腫。腰穿檢查：顱壓325 mmH2O，腦脊液白細(xì)胞數(shù)200×106/L，分葉核細(xì)胞5%，淋巴細(xì)胞95%，糖1.89 mmol/L，蛋白783 mg/ L。診斷“布魯菌病合并腦膜炎”，予多西環(huán)素0.2 g，1次/d+利福平0.3 g，2次/d +頭孢曲松2.0 g，1次 /12 h靜脈點(diǎn)滴治療，同時(shí)予甘露醇降顱壓治療，經(jīng)治療1個(gè)月，患者體溫降至正常，頭痛較前好轉(zhuǎn)。2014年1月14日復(fù)查腰穿：顱壓220 mmH2O，腦脊液白細(xì)胞數(shù)60×106/ L，葡萄糖2.27 mmol/L，蛋白849 mg/L。于2014年1月26日出院，出院后口服利福平0.9 g，1次/d+甲氧芐啶-磺胺甲唑0.4 g，2次/d+多西環(huán)素0.2 g，1次/d抗菌治療。

患者2014年2月出現(xiàn)視力模糊、復(fù)視，頭暈明顯，無明顯頭痛。于3月3日再次入院，查體：雙側(cè)瞳孔集合反射減弱，視物不清伴復(fù)視，頸抵抗。復(fù)查腰穿：顱壓270 mm H2O，腦脊液白細(xì)胞數(shù)140×106/L，分葉核細(xì)胞40%，淋巴細(xì)胞60%，葡萄糖1.74 mmol/L，蛋白1 089 mg/L。予多西環(huán)素0.2 g，1次/d+利福平0.3 g，2次/d +頭孢曲松2.0 g，1次/ 12 h抗菌治療，同時(shí)予甲潑尼龍80 mg/ d（1周），甘露醇降顱壓治療，經(jīng)治療患者頭暈及視物不清略有好轉(zhuǎn)。于2014年3月25日出院，出院后繼續(xù)口服多西環(huán)素0.2 g，1次/d +利福平0.9 g，1次/d +甲氧芐啶-磺胺甲唑0.48 g，2 次 / d抗菌治 療。

患者于2014年4月28日入院復(fù)查，頭暈較前已明顯好轉(zhuǎn)，有夜間耳鳴，無頭痛，無視物不清，無復(fù)視，繼續(xù)予利福平0.3 g，1次/12 h靜脈滴注+頭孢曲松2.0 g，1次/d靜脈滴注+多西環(huán)素0.2 g，1 次 / d口服抗菌治療。查頭顱CT示：右側(cè)顳、頂葉可見斑片狀低密度灶，邊界模糊（圖1）。頭部增強(qiáng)MRI提示右側(cè)額葉、顳葉見多個(gè)小結(jié)節(jié)影，周圍見大片狀長T1，長T2水腫影，增強(qiáng)掃描呈環(huán)形強(qiáng)化。Flair序列呈等高信號，累及皮髓質(zhì)，右側(cè)側(cè)腦室前角受壓（圖2）。5月1日復(fù)查腰穿：顱壓140 mmH2O，腦脊液白細(xì)胞數(shù)100×106/L，分葉核細(xì)胞5%，淋巴細(xì)胞95%，葡萄糖2.31 mmol/L，蛋白990 mg/L。經(jīng)院內(nèi)會診后考慮為布魯菌病顱內(nèi)肉芽腫形成，繼續(xù)抗菌治療。于5月20日出院，繼續(xù)口服多西環(huán)素0.2 g，1次/d+利福平0.9 g，1次/d+甲氧芐啶-磺胺甲唑0.48 g，2次/d治療，隨訪患者于2015年10月16日停藥，當(dāng)時(shí)患者無發(fā)熱、無頭暈頭痛、無惡心不適、無視物不清、偶有夜間耳鳴。2015年8月13日隨訪患者已無明顯不適，復(fù)查MRI提示病灶明顯縮小（圖3）。2018年5月電話隨訪患者，患者無發(fā)熱，無頭暈頭痛，無耳鳴 等。

2 討論

布魯菌是一種胞內(nèi)非運(yùn)動性革蘭陰性桿菌，在吞噬細(xì)胞內(nèi)能較長存活。免疫抑制患者中該菌可在機(jī)體內(nèi)增殖及播散[1]。布魯菌病是一種人畜共患、與職業(yè)相關(guān)的疾病，主要通過直接接觸受感染的動物傳染給人類，或者通過食用未經(jīng)巴氏殺菌的牛奶、羊奶，食用感染的生牛、羊肉等受感染。并發(fā)癥涉及多個(gè)器官，包括肌肉骨骼（大關(guān)節(jié)炎和脊柱炎）、血液（全血細(xì)胞減少和凝血障礙）、生殖系統(tǒng)（睪丸炎和子宮附件炎）、神經(jīng)（外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)）等。

圖1 CT 掃描成像（2014 年4 月28 日）Figure 1 CT scan image on April 28，2014

圖2 MRI 掃描成像（2014 年4 月30 日）Figure 2 MRI scan images on April 30，2014

圖3 MRI 掃描成像（2014 年8 月13 日）Figure 3 MRI scan image on August 13，2014

有報(bào)道神經(jīng)型布魯菌病發(fā)生率約為1.3%～13%，病死率為0～7%[2]。腦膜炎、腦膜腦炎是神經(jīng)布魯菌病最為常見并可能是唯一的臨床表現(xiàn)，均占神經(jīng)布魯菌病患者的50%～83%[3]。主要表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、出汗、體力下降、行走困難、惡心嘔吐、聽力下降、視覺減退、復(fù)視等。腦脊液檢查顱壓輕至中度升高，疾病早期腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高，以淋巴細(xì)胞為主，蛋白定量輕度升高，葡萄糖和氯化物水平正常；至疾病后期，白細(xì)胞計(jì)數(shù)中度升高，仍以淋巴細(xì)胞為主，但腦脊液葡萄糖水平降低。約14%腦脊液培養(yǎng)陽性，診斷需依靠血清學(xué)檢測結(jié)果[4]。

神經(jīng)型布魯菌病頭部MRI檢查可顯示4種改變，即正常、炎癥性改變、白質(zhì)病變和血管病變。炎癥性改變主要表現(xiàn)為異常強(qiáng)化，目前文獻(xiàn)報(bào)道的有血管周圍強(qiáng)化、幕狀強(qiáng)化、腰神經(jīng)根強(qiáng)化、鞍上肉芽腫形成強(qiáng)化，在炎癥早期階段，T2WI 相可見皮質(zhì)下模糊高信號；后期，病灶中心壞死區(qū)在T2WI相中呈高信號，在DWI相中表現(xiàn)為彌散受限[5]。

本例患者有明確流行病學(xué)史，有發(fā)熱、乏力、多汗、頭痛癥狀，化驗(yàn)布魯菌凝集試驗(yàn)陽性，布魯菌病診斷較為容易，結(jié)合患者有腦膜刺激癥狀，眼科檢查提示視乳頭水腫，腰穿提示顱內(nèi)壓升高，白細(xì)胞數(shù)輕度升高，蛋白升高，葡萄糖下降，為典型腦膜炎征象，符合神經(jīng)型布魯菌病，同時(shí)伴有聽神經(jīng)、視神經(jīng)損傷，神經(jīng)損傷可能的原因是施萬細(xì)胞受損，導(dǎo)致脫髓鞘病變，或抗原、抗體形成的免疫復(fù)合物沉積在血管壁，導(dǎo)致血管炎所致。

患者入院時(shí)腦膜炎癥狀明顯，但查頭顱CT未見明顯異常信號。由于患者家庭經(jīng)濟(jì)條件受限，第二次入院時(shí)未復(fù)查頭部影像學(xué)檢查，可能當(dāng)時(shí)已出現(xiàn)顱內(nèi)占位性改變，沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)。后期查MRI表現(xiàn)為側(cè)額葉、顳葉見多個(gè)小結(jié)節(jié)影，周圍見水腫帶，增強(qiáng)掃描呈環(huán)形強(qiáng)化，符合顱內(nèi)炎癥性改變，考慮顱內(nèi)肉芽腫形成，但此時(shí)患者臨床癥狀已明顯緩解，提示可能與結(jié)核性腦膜炎類似，影像學(xué)改變滯后于臨床表現(xiàn)。

布魯菌主要在細(xì)胞內(nèi)生存繁殖，難根治，易復(fù)發(fā)。治療原則為：選擇具有較強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透作用的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用、長療程或多療程治療。目前多選擇多西環(huán)素0.1 g（2 次 / d）、利福平0.6～0.9 g（1 次/d），以及氨基糖苷類或第三代頭孢菌素或喹諾酮類聯(lián)合應(yīng)用，6周為一療程通常需要連續(xù)治療2～3個(gè)療程[6]。本病例選擇多西環(huán)素、利福平及頭孢曲松作為基礎(chǔ)聯(lián)合用藥，適當(dāng)給予激素、甘露醇緩解癥狀，治療時(shí)間持續(xù)8個(gè)月，在目前已報(bào)道的病例中偏長。停藥時(shí)機(jī)主要根據(jù)患者的癥狀緩解情況、腦脊液檢查及影像學(xué)改變。

總之在遇到反復(fù)高熱、頭痛并伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者時(shí)，需要特別注意患者的熱型、伴隨癥狀，詳細(xì)詢問患者有無流行病學(xué)接觸史，綜合病原學(xué)檢查及神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果，從而在早期做出正確診斷，避免誤診、漏診。治療原則以長程、足量、3種抗菌藥物聯(lián)合治療為宜，停藥后需繼續(xù)隨訪2～3年，觀察有無復(fù)發(fā)情況。