胰島素類似物致胰島素自身免疫綜合征1例

紀群,方團育

患者，男，62歲，因“發現血糖升高5年，再發低血糖1個月”于2016年4月8日就診。患者于2011年發現血糖升高，診斷“2型糖尿病”，予門冬胰島素30降糖，2013年出現暈厥1次，當時查血糖2.1 mmol/L，靜脈補糖后好轉，并停用胰島素，改用瑞格列奈口服治療1年，無低血糖再發；2015年因血糖控制欠佳重新使用門冬胰島素30(早18 U， 晚14 U)治療，1個月前再次出現暈厥，為中餐前，當時查血糖2.3 mmol/L。急診給予50%葡萄糖20 ml靜脈注射，并給予10%葡萄糖500 ml靜脈滴注，疑診“胰島素瘤”收住我科。既往否認甲狀腺功能亢進及巰基藥物使用史，否認胰腺炎及糖皮質激素使用史，否認自身免疫性疾病家族史，有吸煙史。查體：T 36.6 ℃，P 78次/min,R 20次/min,BP 136/70 mmHg。BMI 23 kg/m2，體型正常，心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢無水腫。查FPG 2.6 mmol/L， 2 h PG 12 mmol/L，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)、血糖、胰島素、C肽、胰島素釋放指數、胰島素/C肽變化見表1。HbA1c0.66，胰島素自身抗體(IAA) 80.03 IU/ml(正常參考值0～20 IU/ml)，胰島細胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、腫瘤標志物陰性，余檢查未見明顯異常。診斷為胰島素類似物致胰島素自身免疫綜合征、2型糖尿病。

表1 OGTT血糖、胰島素、C肽、胰島素釋放指數、胰島素/C肽變化

遂停用胰島素，但低血糖無改善，故應用糖皮質激素治療，初始給予潑尼松5 mg/d，仍有低血糖發作，逐漸加量至15 mg/d，低血糖發作頻率減少，維持治療2周后減量，無低血糖再發，1個月后停藥。同時予低糖低脂富纖維飲食、定時定量、少食多餐，阿卡波糖 50 mg口服，每日3次。2016年5月復查空腹胰島素358.4 pmol/L,空腹C 肽0.7 nmol/L；2017年6月復查糖尿病免疫三項：IAA、ICA 、GADA均陰性，胰島素水平明顯下降；2019年5月復查胰島素水平進一步下降，空腹胰島素100.5 pmol/L；空腹C肽0.79 nmol/L，無明顯低血糖。

討 論經典的胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome,IAS)是指在未使用外源性胰島素情況下，反復出現自發性低血糖的臨床綜合征，多由含巰基的藥物引起，而本例為2型糖尿病患者，在使用門冬胰島素30后出現IAS，考慮為使用胰島素類似物引起的胰島素自身免疫綜合征或稱自身免疫性低血糖。該病最先在1960 年由Harwood[1]報道，近年來我國也逐漸有相關報道[2]，因其臨床特征不典型極易誤診漏診。該例患者的臨床特征為2型糖尿病，無甲狀腺疾病、巰基類藥物使用史，曾使用門冬胰島素后多次出現明顯的自發性低血糖，測胰島素水平極高，與C肽水平極度不平行，有高滴度的IAA，且在停用胰島素后仍反復低血糖，不能用外源性胰島素過量來解釋，使用糖皮質激素治療后好轉，因此支持外源性胰島素引起的IAS。

注：正常參考值，血糖3.9～6.1 mmol/L；胰島素 17.8～173 pmol/L；C肽0.37～1.47 nmol/L；胰島素釋放指數<0.3；胰島素/C肽0.04～0.11

IAS患者常有反復低血糖與高血糖交替現象，目前考慮出現這一臨床表現的機制為IAA有低親和力/高結合容量型和高親和力/低結合容量型2種類型[3]，進餐或口服葡萄糖后人體血糖濃度升高，刺激胰島素分泌，此時高親和力/低結合容量型IAA與胰島素在體內大量結合，以致胰島素不能釋放，引起血糖顯著升高，而后其結合位點轉變為低親和力/高結合容量型，此時胰島素與IAA結合的復合物在體內不穩定，隨著胰島素與IAA的解離，胰島素釋放增加，出現低血糖癥狀[4]。關于外源性胰島素與胰島素自身抗體結合及解離的機制，研究表明[5]，胰島素抗體不飽和時外源性胰島素可以與其結合而表現為胰島素抵抗和高血糖，當抗體結合能力達到飽和時或由于某些原因促進抗原抗體突然解離時，則出現嚴重低血糖，而更具體的機制還需進一步研究。

對于外源性胰島素或胰島素類似物致免疫性低血糖的疑似患者，可參考以下診斷標準[5]：(1) 糖尿病患者使用外源性胰島素，反復夜間及凌晨低血糖，餐后表現為正常或較高血糖，停用胰島素無改善；(2) 血胰島素、C肽“分離現象”，OGTT提示胰島素明顯升高，但C肽水平未同步升高；(3) IAA陽性；(4) 排除其他原因低血糖。鑒別診斷應排除胰島素瘤、B型胰島素抵抗、脆性糖尿病、胰島素劑量過大等。首先，胰島素瘤患者整體血糖水平偏低、IAA陰性，影像學可見胰腺占位；但有極少部分IAS患者胰腺CT可見胰尾部飽滿或增大，這與長期高胰島素血癥刺激胰腺增生有關，易誤診為胰島素瘤[5]，故需結合病史綜合鑒別。B型胰島素抵抗患者多有卵巢多囊樣改變及高雄激素血癥，胰島素升高幅度小于IAS患者，IAA陰性，確診有賴于胰島素受體抗體(IRA)陽性[6]，患者C肽水平尚可，排除脆性糖尿病；停用胰島素后仍有低血糖再發，故可排除胰島素劑量過大引起的低血糖。

確診后首先給予停用胰島素類似物，因IAA抗體滴度高，暫不予其他胰島素注射。同時予少食多餐、低糖、高蛋白、高纖維飲食，阿卡波糖延緩碳水化合物吸收，密切監測血糖，此例患者停用胰島素后低血糖未改善，應用糖皮質激素治療1個月余，低血糖癥狀完全緩解。此外，還可使用血漿置換、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、免疫抑制劑如環磷酰胺等[7]，也有報道指出，在糖皮質激素及血漿置換治療無效的情況下，應用抗CD20單克隆抗體也能取得良好的療效[8]。

綜上所述，外源性胰島素或胰島素類似物所致自身免疫綜合征臨床少見，因反復高血糖、低血糖交替的臨床表現容易被誤診為脆性糖尿病或胰島素劑量過大，也易誤診為胰島素瘤、B型胰島素抵抗，故遇到此類患者臨床醫生需密切監測血糖，完善胰島功能、糖尿病免疫三項(IAA、ICA、GADA)等檢測，積極尋找病因，避免誤診漏診，提高患者的生活質量。