低T3水平與大動脈粥樣硬化型腦梗死患者短期預后的關系

王紅梅，張 婷，陳靜炯，鄧江山，徐周偉，付劍亮，趙玉武

(上海交通大學附屬第六人民醫院 神經內科，上海 200233)

隨著我國人口老齡化逐漸加劇，腦卒中的發病率也逐年升高，已經成為我國居民首位死亡原因，腦卒中最常見類型是缺血性腦血管病，約占80%[1]。其中大動脈粥樣硬化型(Large artery atherosclerosis, LAA)腦梗死發病急，癥狀重，具有致殘率及病死率高的特點，臨床預后差。研究顯示急性腦梗死患者常伴有甲狀腺激素水平的變化，低T3水平與腦卒中患者的神經功能缺損嚴重程度及不良預后密切相關[2-5]，相反，研究報道亞臨床甲狀腺功能減退與卒中后更好的預后相關聯[6-7]。此外，有研究證實亞臨床甲狀腺功能亢進是缺血性腦卒中后3個月功能不良的獨立危險因素[8]。但甲狀腺激素水平和LAA腦梗死預后的相關性研究較少，本研究通過回顧性分析研究LAA腦梗死血清甲狀腺激素水平，探討T3的變化與患者病情嚴重程度及短期預后的相關性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 回顧性收集2019年1-6月在上海交通大學附屬第六人民醫院神經內科和腦卒中病區收治的LAA腦梗死患者191例。根據甲狀腺激素水平進行分組，分為低三碘甲狀腺原氨酸(T3)組76例和正常T3組115例。分組標準：血清總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)≥1.30 nmol/L或游離三碘甲腺原氨酸(FT3)≥3.1 pmol/L為正常T3組；TT3<1.30 nmol/L或FT3<3.1 pmol/L為低T3組。

1.2納入及排除標準 納入標準：①均經CT或MRI等確診為LAA腦梗死，并符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準[9]。②發病48 h內入院；③均為首次發病就診；④入院次日清晨空腹甲狀腺功能檢查包括血清TT3、FT3、總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)；⑤患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①既往有甲狀腺慢性病史、服用影響甲狀腺功能的藥物史(如鋰劑和含碘藥物)；②合并嚴重心、肝、腎功能不全；③長期服用糖皮質激素；④臨床資料部分缺失。

1.3甲狀腺功能檢查 患者入院次日晨抽取肘靜脈血3 ml，采用固相化學發光酶免疫分析法測定血清甲狀腺激素含量。TT3的正常參考值為1.30～3.10 nmol/L，FT3的正常參考值為3.10～6.80 pmol/L，TT4的正常參考值為66.00～181.00 nmol/L，FT4的正常參考值為12.00～22.00 pmol/L，TSH的正常參考值為0.27～4.20 mIU/L。

1.4觀察指標 回顧性收集患者的人口學資料(年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史)、臨床資料(入院時NIHSS評分)、實驗室指標(血常規白細胞總數、入院時空腹血糖、纖維蛋白原、同型半胱氨酸、肝腎功能、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甲狀腺功能五項(TT3，FT3，TT4，FT4，TSH)、影像學資料(頭顱MRI或CT，MRA或CTA)。90天后電話隨訪進行NIHSS評分和mRS評分，mRS評分≤2分定義為預后良好，mRS評分>2分定義為預后不良[10]。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組人口學資料(高血壓病史、糖尿病史、吸煙史)和實驗室指標(白細胞總數、入院時空腹血糖、纖維蛋白原、同型半胱氨酸、丙氨酸轉氨酶、天門冬氨酸轉氨酶、尿素氮、肌酐、TC、TG、HDL-C、LDL-C)差異無統計學意義(P>0.05)。低T3組年齡明顯高于正常T3組(P<0.01)，低T3組女性患者所占比例高于正常T3組，低T3組入院時NIHSS評分顯著高于正常T3組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2兩組甲狀腺激素水平比較 兩組TT3，FT3和TT4比較差異均有統計學意義(P<0.01)，而兩組FT4和TSH比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3兩組90天NIHSS和mRS評分比較 低T3組90天NIHSS評分和mRS評分均明顯高于正常T3組(P<0.01)，見表3。

表2 兩組甲狀腺激素水平比較

表3 兩組90天NIHSS和mRS評分比較

2.4相關分析 LAA患者入院時NIHSS評分與TT3和FT3水平明顯負相關(r=-0.267、-0.306，P<0.01)。90天mRS評分與TT3和FT3水平顯著負相關(r=-0.400、-0.379，P<0.01)；而90天mRS評分與年齡和入院NIHSS評分明顯正相關(r=0.217、0.765，P<0.01)。

3 討 論

甲狀腺激素(TH)是由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌，甲狀腺分泌93%的甲狀腺素(T4)和7%的T3，小于0.1%的TH在血液中自由循環，只有游離的TH(FT3、FT4)具有生物活性。正常情況下，甲狀腺激素分泌由下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸調控，下丘腦釋放促甲狀激素釋放激素(TRH)調節腺垂體促甲狀腺激素(TSH)的分泌，TSH促進TH的合成與釋放。研究表明，許多全身系統性疾病而非甲狀腺疾病(NTI)引起血清TH水平的異常變化，T4不能正常向T3轉化，無活性甲狀腺激素rT3積聚在體內，稱為正常甲狀腺病態綜合征(euthyroid sick syndrome，ESS)，包括低T3 綜合征、低T3 和T4綜合征、高T4 綜合征以及其它異常，見于各種危重癥疾病。常見的病因有嚴重感染、顱腦外傷、呼吸衰竭、心力衰竭、饑餓、手術、精神性疾病等。低T3綜合征(Low T3 syndrome，LT3S)最常見，目前認為低T3綜合征與疾病的病情嚴重程度及預后密切相關。越來越多的研究發現腦卒中后TH水平出現異常[2-4, 6-7, 11-19]。有學者報道，32%～62%的急性腦血管病患者合并低T3綜合征[2]。Zhang等[3]研究發現急性缺血性卒中患者低 T3 和卒中嚴重程度及短期不良預后有關。另一項急性腦梗死相關研究則顯示較低的FT3水平與疾病的嚴重程度相關，低FT3水平是腦梗死后3個月神經功能惡化的預測指標[4]。程業東等[5]研究顯示急性腦梗死患者入院時NIHSS評分與T3水平呈負相關，低T3水平與患者神經功能短期預后具有相關性[14]。也有研究顯示低T3綜合征的發生率與腦梗死的嚴重程度密切相關，但和腦梗死患者死亡無關[15]。一項回顧性研究顯示，年齡≥65歲以上急性腦梗死患者，總T3水平較低與預后不良有關[16]。Alevizaiki等[17]報道低T3是急性腦卒中預后不良的獨立預測因子，低T3在高齡患者更明顯。有研究發現亞臨床甲狀腺功能減退與卒中后更好的預后相關聯[6-7]，Baek等[7]通過TSH和FT4水平將腦卒中患者分為亞臨床甲狀腺功能減退組和正常對照組，得出亞臨床甲狀腺功能減退組預后好于正常對照組，但未檢測TT3和FT3等指標的變化。而Wollenweber等[8]證實亞臨床甲狀腺功能亢進是缺血性腦卒中后3個月功能不良的獨立危險因素，研究人員剔除了甲狀腺功能明顯異常者(如TSH升高而FT4減少)，根據TSH及FT4的水平將患者分亞臨床甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能正常和亞臨床甲狀腺功能減退組，證實亞臨床甲狀腺功能亢進與腦卒中后3個月不良預后相關，甲狀腺功能亢進患者可能合并心功能衰竭等額外狀況，促進不良預后的發生。

LAA腦梗死是缺血性腦卒中的一種嚴重類型，具有發病急，致殘率及病死率高的特點。研究提示低水平T3、FT3可以預測LAA及小動脈閉塞型腦梗死預后不良[18]。高齡是LAA腦梗死后低T3綜合征發生的獨立危險因素，與正常T3組患者比較，低T3組患者腦梗后1年神經功能缺損更為嚴重，病死率也更高[19]。本研究發現低T3組患者年齡高于正常T3組，提示高齡患者更容易出現T3水平下降，與其他研究小組結果一致[16-17]，另外，女性患者低T3比例更高，與正常T3組有明顯差異，提示女性患者可能更容易發生低T3。最重要的是低T3組在入院時NIHSS評分明顯高于正常T3組，入院時NIHSS評分與T3水平呈負相關，表明低T3組患者早期神經功能缺損更嚴重。隨訪卒中后90天NIHSS評分、mRS評分和病死率，低T3組NIHSS評分、預后不良和病死率均明顯高于正常T3組，且90天mRS評分與T3水平呈負相關，顯示低T3可能是LAA腦梗死患者短期預后不良的預測因子。Eriksson等[20]發現女性卒中患者預后較差，提示高齡女性LAA腦梗死患者合并低T3，預后可能更差。腦梗死出現甲狀腺激素水平改變的可能機制為腦梗死可直接或間接損害下丘腦和垂體，導致下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙，引起TT3和FT3水平下降，此外，機體在應激狀態下出現外周組織T4向T3的轉化減少。本研究還發現低T3組患者TT4水平也出現下降，提示LAA腦梗死患者有可能容易合并低水平TT4。鑒于甲狀腺激素水平在LAA腦梗死患者出現明顯下降，與疾病嚴重程度和臨床預后密切相關，建議對LAA腦梗死患者早期檢測甲狀腺激素包括TT3，FT3，TT4，FT4，TSH等，如出現正常甲狀腺病態綜合征尤其是低T3等可能提示患者預后不良，對幫助早期預測病情以及判斷預后都有重要的臨床意義。本研究尚有一定局限性，樣本量少，單中心回顧性研究，缺乏長期隨訪資料，相關結論有待多中心前瞻性研究進一步研究論證。

綜上所述，低T3水平與LAA腦梗死預后不良獨立相關，且高齡、入院時NIHSS評分高等均是LAA腦梗死預后不良的顯著相關因素。