華蟾素肝動脈推注聯合化療藥物熱灌注治療原發性肝癌的臨床價值

沈蘭超，張梅芹，許 敏，呂 春

0 引 言

肝腫瘤的熱化療栓塞治療是將肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)與熱療結合在一起，協同殺傷腫瘤細胞，經動脈熱灌注化療后TACE在原發性肝癌患者中的應用價值日益凸顯。近年研究發現，TACE對肝癌的治療效果與碘化油沉積相關，碘化油充盈越充分，患者生存期越長[1-2 ]。國內多將多柔比星或吡柔比星混入碘油進行栓塞，并用以吡柔比星、氟尿嘧啶等為主的化療藥物進行動脈熱灌注化療。中醫藥在腫瘤治療中發揮重要作用，有證據表明[3]，華蟾素聯合TACE可使肝癌患者進一步受益，但相關研究仍較為缺乏，且華蟾素多以靜脈滴注方式進行治療。本研究采用華蟾素肝動脈推注聯合熱灌注化療栓塞治療原發性肝癌，并與單純熱灌注化療栓塞治療進行對比，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2011年1月至2017年1月淮安市第四人民醫院收治的76例原發性肝癌患者。入選標準：①肝癌臨床分期符合巴塞羅那(BCLC)分期B期或C期，無門靜脈浸潤；②肝臟儲備功能量化評估分級標準Child-Pugh分級為A、B級；③患者體力、活動狀態：美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分<3分；④入組前1個月內無化療、放療或介入治療史者；⑤預計生存時間>3個月；⑥能定期隨訪；⑦年齡20～70歲。排除標準：①合并心、腦血管、造血系統疾病者；②伴其他腫瘤者；③有癥狀未得到控制的腦轉移者；④伴活動性結核、嚴重感染性疾病、精神疾患者；⑤對化療藥物過敏者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦未完成全程治療者；⑧行肝動脈介入術后1年內采取了其他治療方案者。本研究獲醫院倫理委員會批準(批準號：2011-0106-01)，所有患者均簽署知情同意書。按隨機數表法分為熱灌注化療栓塞組與華蟾素聯合組，各38例。2組患者一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 入組原發性肝癌患者一般臨床資料比較

項目熱灌注化療栓塞組(n=38)華蟾素聯合組(n=38)男/女(n)25/1323/15年齡(x±s,歲)54.69±7.3054.01±6.47BCLC分期(n) B2824 C1014Child-Pugh分級(n) A2629 B129ECOG評分(n) 01214 12120 225腫瘤大小(x±s,cm)4.89±1.214.77±1.15腫瘤個數(x±s,個)1.94±0.421.89±0.45

1.2 方法所有患者按經典Seldinger 法穿刺股動脈，留置5F導管鞘，引入5FRH導管，進入腹腔干，數字減影血管造影(DSA)透視下進行肝動脈造影，明確肝腫瘤數目、大小、血供情況。熱灌注化療栓塞組經熱化療灌注機加熱氟尿嘧啶(750 mg/m2)、吡柔比星(20 mg/m2)至50 ℃，加壓注射超選擇注入腫瘤區，將適量吡柔比星與40%碘油充分乳化后作腫瘤供血動脈遠端栓塞，直至腫瘤內碘油沉積，再注入明膠海綿。華蟾素聯合組先經微導管加壓灌注華蟾素注射液60 mL(安徽金蟾生化股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z34020274，規格：10 mL)，至腫瘤供血動脈近端，后經熱化療灌注機加熱氟尿嘧啶(750 mg/m2)、吡柔比星(20 mg/m2)至50 ℃，加壓注射超選擇注入腫瘤區，將適量吡柔比星與40%碘油充分乳化后作腫瘤供血動脈遠端栓塞，直至腫瘤內碘油沉積，再注入明膠海綿。

1.3 觀察指標

1.3.1 疾病控制率治療完成后通過影像學檢查判定療效，參照mRECIST實體瘤評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。疾病控制率=(CR+PR+SD)/n×100%。

1.3.2 不良反應觀察2組患者TACE治療后發熱、惡心嘔吐、肝功能異常、白細胞減少、白蛋白降低、血小板減少等不良反應的發生情況。

1.3.3 隨訪結果2組患者均隨訪至2019年2月，記錄無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)。PFS：第1次治療開始至影像學檢查提示腫瘤進展或死亡的時間。OS：第1次治療開始至死亡或末次隨訪的時間。

2 結 果

2.1 疾病控制率華蟾素聯合組經治療后3例CR、11例PR、10例SD、14例PD，疾病控制率為63.16%(24/38)。熱灌注化療栓塞組經治療后1例CR、12例PR、6例SD、19例PD，疾病控制率為50.00%(19/38)。2組疾病控制率比較差異無統計學意義(χ2=1.339，P=0.247)。

2.2 不良反應華蟾素聯合組疼痛發生率36.84%，顯著低于熱灌注化療栓塞組60.53%(P<0.05)。2組發熱、惡心嘔吐、肝功能異常、白細胞減少、白蛋白減少、血小板減少等不良反應發生率的比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 入組原發性肝癌患者治療后不良反應的比較[n(%)]

不良反應熱灌注化療栓塞組(n=38)華蟾素聯合組(n=38)疼痛23(60.53)14(36.84)?發熱10(26.32)14(36.84)惡心嘔吐13(34.21)16(42.11)肝功能異常18(47.37)21(55.26)白蛋白降低11(28.95)8(21.05)白細胞減少6(15.79)4(10.53)血小板減少10(26.32)12(31.58) 與熱灌注化療栓塞組比較,?P<0.05

2.3 隨訪結果華蟾素聯合組PFS為(12.01±2.89)個月，顯著高于熱灌注化療栓塞組(9.76±2.68)個月，差異有統計學意義(t=3.519，P=0.001)。華蟾素聯合組OS為(19.32±5.48)個月，顯著高于熱灌注化療栓塞組(16.49±5.07)個月，差異有統計學意義(t=2.337，P=0.022)。

3 討 論

華蟾素是中華大蟾蜍經加工制得的中藥抗腫瘤藥物，可殺傷癌細胞、誘導癌細胞凋亡，效果獲得認可。本研究華蟾素聯合組在經動脈熱灌注化療后TACE的基礎上經肝動脈推注華蟾素，疾病控制率63.16%，與熱灌注化療栓塞組50.00%相比無明顯差異，但PFS與OS均較熱灌注化療栓塞組明顯延長，提示華蟾素在原發性肝癌中的應用有助于延緩TACE后的病情進展，有利于延長生存期，與相關報道相符[4]。目前認為，華蟾素主要通過對腫瘤細胞DNA合成的抑制作用發揮抗腫瘤作用[5]。楊光輝等[6]的研究證實，華蟾素可通過抑制血管內皮生長因子作用抑制腫瘤血管生成。中醫專家認為，華蟾素具有清熱解毒、活血化瘀、化瘀潰堅之效，適用于腫瘤患者[7]。也有研究發現，華蟾素主要有效成分為蟾毒靈，屬于脂溶性強心苷，具有血管收縮作用，可經肝動脈在腫瘤供血血管中彌散而使細小血管收縮，強化碘化油與吡柔比星的栓塞效果，故患者遠期生存更理想[8]。此外，華蟾素實現了局部治療與全身治療的雙重作用，使得華蟾素聯合組療效獲得提高。

研究表明，華蟾素還具有一定的護肝作用[9]，然而本研究中2組治療期間肝功能異常發生率的差異并無統計學意義，考慮與TACE與化療藥物均會造成明顯肝損傷[10]，使華蟾素的保肝護肝作用未能得以凸顯有關。華蟾素聯合組疼痛發生率36.84%，顯著低于熱灌注化療栓塞組60.53%，考慮與華蟾素具有緩解癌性疼痛的作用有關，王寧軍等[11]曾有關相關報道。2組發熱、惡心嘔吐、肝功能異常、白細胞減少、血小板減少等發生率的差異無統計學意義，提示華蟾素是一種安全的藥物，不僅可有效減輕患者疼痛，且不會增加其他不良反應。

綜上，華蟾素肝動脈推注聯合熱灌注化療栓塞治療原發性肝癌具有更理想的抗腫瘤作用，有利于延長患者生存期并減輕疼痛，值得臨床推廣。