阿法骨化醇對腹膜透析患者微炎癥狀態的影響

劉抗寒，陳善亞，彭容，梁玉梅

湖南省人民醫院/湖南師范大學第一附屬醫院腎臟內科，湖南 長沙 410005

腹膜透析是終末期腎病患者腎臟替代治療的途徑之一[1]。高糖、透析液的生物不相容性、感染等多種因素導致腹膜透析患者體內存在炎癥狀態，與動脈粥樣硬化、營養不良和預后有著重要的關系[2]。維生素D3(VitD3)是不僅人體內重要的調節鈣磷代謝的激素，參與腫瘤、器官纖維化等疾病的發生[3-4]。有報道，VitD3與多種炎癥性疾病的發生密切相關[5]。腹膜透析患者普遍存在25(OH)D缺乏[6-7]，25(OH)D缺乏是否患者體內炎癥狀態是否有關前尚無研究。本研究擬觀察腹膜透析患者血清25(OH)D水平與體內炎癥因子白介素-6(inter leulcin 6,IL-6)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive Protein,hs-CRP)、血小板淋巴細胞比率(platelet to lymphocyte ratio,PLR)的關系，并采用阿法骨化醇進行干預實驗。

1 臨床資料

1.1 研究對象及分組選取2015年9月至2017年9月在湖南省人民醫院腹膜透析中心接受腹膜透析治療3個月以上的持續性不臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)患者，排除以下情況：近期使用抗生素患者存在自身免疫性疾病、惡性腫瘤；合并活動性感染性疾病(兩個月內的新近感染)；接受過腎移植；妊娠者；最近6個月內接受過免疫抑制劑的治療；存在應激狀態(如重癥感染、嚴重的顱腦外傷、手術、各種消耗性疾病、消化道大出血等，一共70例患者入組。根據美國腎病基金會K/DOQI診斷標準，將患者分為兩組：25(OH)D正常組：25(OH)D≥30ng/mL，26例，男性14例，年齡26～62歲，(49±9)歲；25(OH)D缺乏組：25(OH)D＜30ng/mL，44例，男性23例，年齡25～78歲，(50±12)歲。25(OH)D缺乏組患者排除明顯軟組織異位鈣化、高鈣血癥(Ca＞2.5mmol/L)、高磷血癥(P＜1.78mmol/L)等使用活性維生素D3禁忌的情況，共21人納入干預實驗，經湖南省人民醫院倫理委員會同意并簽署知情同意書后，患者給予阿法骨化醇0.25μg/d，干預治療1月。

1.2 研究方法①收集患者一般資料：原發病、血常規、肝腎功能、血脂、血磷、血鈣、甲狀旁腺激素(parathy roid hormone,PTH)等臨床資料。②血清25(OH)D、IL-6、hs-CRP檢測：標本收集所有腹膜透析患者均在門診時或者入院時空腹采集靜脈血，靜置30min后，3000r/min離心10min，去除下層血細胞，留取上層血清，并將其置于-80℃超低溫冰箱內凍存。待標本收集完畢，采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測血清25(OH)D、IL-6、hs-CRP水平血清25(OH)D、IL-6、hs-CRP的測定嚴格按照上海酶聯科技有限公司提供人血清25(OH)D、IL-6、hs-CRP試劑盒內的說明書執行。③根據PLR定義為血小板絕對值除以血淋巴細胞絕對值所得的比值，采用同次血常規血小板絕對值除以血淋巴細胞絕對值，計算出PLR。

1.3 統計學方法所有數據采用SPSS 11.5軟件包進行分析，計量資料以均數±標準差()表示，不符合正態分布的計量治療采用中位數表示。兩組間比較采用兩樣本t檢驗；治療前后兩組比較采用配對t檢驗，采用Pearson相關分析變量之間的相關性分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析25(OH)D缺乏組患者44例，其中男性23例，平均年齡(51±11)歲，比例高達62.9%；25(OH)D正常組患者26例，其中男性14例，平均年齡(50±9)歲。25(OH)D缺乏組患者體質量指數低于25(OH)D正常組患者，透析齡高于25(OH)D正常組患者。25(OH)D缺乏組患者外周血淋巴細胞總數、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、校正鈣明顯低于25(OH)D正常組患者；而其血磷和PTH則明顯高于25(OH)D正常組，見表1。

表1 兩組間一般臨床資料的比較

2.2 兩組腹膜透析患者VitD水平和IL-6、hs-CRP、PLR情況以及相關性分析25(OH)D正常組患者血清25(OH)D為(33.32±2.52)pg/mL，而25(OH)D缺乏組患者血清25(OH)D為血清(17.91±3.75)pg/mL，兩組間差別有統計學意義(P＜0.05)。25(OH)D正常組患者血清IL-6和hs-CRP為(47.19±7.21)和(6.51±0.89)pg/mL，而25(OH)D缺乏組患者IL-6和hs-CRP為(33.51±3.26)pg/mL和(9.34±2.82)pg/mL，兩組間差別有統計學意義(P＜0.05)。25(OH)D正常組PLR為(95.12±10.21)，而25(OH)D缺乏組PLR為(120.32±11.23)，兩組間差別有統計學意義(P＜0.05)(見表2)。Pearson相關性分析發現：腹膜透析患者25(OH)D水平與IL-6、hs-CRP和PLR呈負相關(r分別為-0.70、-0.49、-0.63，P＜0.05)。

表2 兩組患者VitD水平和IL-6、hs-CRP、PLR表達情況()

表2 兩組患者VitD水平和IL-6、hs-CRP、PLR表達情況()

注：與VitD正常組比較，*P＜0.05，差異有統計學意義

2.3 給予阿法骨化醇干預后，VitD缺乏患者血清VitD與IL-6、hs-CRP水平變化VitD缺乏患者經過補充阿法骨化醇治療1個月后，僅有1例患者血鈣＞2.5mmol/L。腹膜透析患者血清PTH較前有所降低[(421.90±98.93)vs(390±79.12)，P＜0.05]，而其他生化指標治療前后未見明顯差異。血清25(OH)D較治療前有所升高(23.32±2.52)pg/mLvs(17.91±3.75)pg/mL，P＜0.05)，同時，血清IL-6、hs-CRP、PLR有所下降(48.23±7.40)pg/mLvs(41.32±5.86)pg/mL，P＜0.05；(9.20±0.83)vs(6.90±0.71)pg/mL，P＜0.05；(117.12±9.76)vs(101.28±8.43)，P＜0.05)。

表3 治療前后兩組生化指標比較()

表3 治療前后兩組生化指標比較()

注：與干預前比較，*P＜0.05，差異有統計學意義

3 討論

VitD3除了調節鈣磷代謝以外，具有包括抗炎、抗氧化應激、抗纖維化等多種生物學作用。近年來透析患者25(OH)D缺乏日益受到重視。腹膜透析患者中普遍存在25(OH)D缺乏，從51%～96%不等[6-7]。本研究中腹膜透析患者25(OH)D缺乏比例高達62.9%，與文獻報道基本一致。

本研究發現，25(OH)D缺乏的腹膜透析患者的IL-6、CRP、PLR水平明顯高于25(OH)D正常的患者。hs-CRP、IL-6是反應患者炎癥狀態的經典指標[8-9]，而PLR是近年來發現的一項較有價值的新的炎癥指標[10]。研究結果提示25(OH)D缺乏組患者體內炎癥狀態更加明顯。相關性分析表明，腹膜透析患者25(OH)D水平與IL-6、CRP、PLR呈負相關，提示25(OH)D缺乏可能與腹膜透析患者微炎癥狀態有關。

本研究在排除高鈣、明顯異位鈣化等使用活性VitD3禁忌后，針對25(OH)D缺乏的腹膜透析患者給予阿法骨化醇膠囊補充VitD3，治療1月后發現，VitD缺乏程度較前減輕，同時，血清IL-6、CRP、PLR水平較前降低。表明使用活性維生素D3能改善25(OH)D缺乏，減輕腹膜透析患者炎癥狀態。除了降低PTH，僅1例患者出現血鈣升高以外，給予活性維生素D3對患者其他生化檢測指標并無明顯影響，表明在沒有活性VitD使用禁忌的患者中補充阿法D3是安全的。Ojeda等[11]也證實采用骨化二醇糾正維持性血液透析患者25(OH)D缺乏狀態，能減輕炎癥、改善繼發性甲旁亢。Carvalho等[12]為補充VitD減輕炎癥反應提供了理論依據。這些研究證實，補充VitD3通過改善尿毒癥環境中淋巴細胞維生素D調節酶，從而發揮減輕炎癥的作用。

本研究初步表明25(OH)D缺乏可能與腹膜透析患者微炎癥狀態有關，糾正25(OH)D缺乏可能有益于改善患者體內微炎癥狀態，從而減少患者營養不良、心血管事件，改善患者預后。然而，本研究樣本量較小，且觀察時間較短，缺乏對心血管事件、死亡率等的觀察，還需要將來進一步研究。