氟西汀聯合重復經顱磁刺激對急性腦卒中后抑郁患者的認知功能、神經功能及血清BDNF、CRP的影響

楊偉毅，鄒慧莉，胡曉輝

空軍軍醫大學第二附屬醫院神經內科，陜西 西安 710038

急性腦卒中是我國臨床上常見的腦血管疾病，具有致殘率高、復發率高、病死高的特點，隨著近年來人們飲食結構、生活習慣的不斷改變，該病的發生率有逐年增長趨勢。腦卒中后抑郁是該病常見的并發癥，發生率25%～75%，其不僅可導致患者心境改變，且會對認知功能、認知功能等產生不利影響[1]。氟西汀是臨床上常用的抗抑郁藥物，屬5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制劑，具有口服吸收良好、生物利用度高等優點[2]。重復經顱磁刺激屬一種無創電生理技術，主要是通過對大腦皮質產生刺激作用，發揮興奮或抑制局部大腦皮質功能的效果，對抑郁癥、睡眠障礙等疾病均有著姣好的療效[3-4]。腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神經營養素家族的重要成員，其表達和腦卒中后抑郁程度密切相關。C 反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是動脈粥樣硬化斑塊形成中的重要物質，參與著急性腦卒中的發生和發展。本研究旨在探討氟西汀聯合重復經顱磁刺激對急性腦卒中后抑郁患者的認知功能、神經功能及血清BDNF、CRP水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇空軍軍醫大學第二附屬醫院神經內科2016年2月至2018年11月收治的110例急性腦卒中后抑郁患者為研究對象。納入標準：(1)初次發病，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中相關診斷標準，并通過頭顱CT、MRI 檢查確診；(2)發病后出現抑郁，抑郁診斷標準參照《漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)》[6]＞17 分；(3)病情相對穩定，可正常交流，配合研究。排除標準：(1)有藥物、酒精濫用史者；(2)合并其他嚴重器官功能障礙、嚴重感染、惡性腫瘤者；(3)有嚴重心律失常病史、安裝心臟起搏器者；(4)合并癲癇或其余精神疾病者；(5)有重復經顱磁刺激治療或研究藥物相關禁忌證；(6)近1個月內服用過抗抑郁類藥物；(7)繼發性腦出血及繼發性腦梗死。按隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組55 例，兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較，例(%)]

組別例數男/女(例)年齡(歲)疾病類型抑郁病程(d)文化程度觀察組對照組χ2/t值P值55 55 29/26 31/24 0.147 0.702 59.91±8.76 59.75±9.21 0.093 0.926腦出血20(36.36)腦梗死35(63.64))images/BZ_14_993_1733_1332_1876.png27.58±4.51 27.02±5.20 0.603 0.548小學以下14(25.45)16(29.09)初中或高中34(61.82)30(54.55)大學以上7(12.73)9(16.36)0.633 0.729

1.2 方法 兩組患者入院后均給予急性腦卒中常規處理措施，包括抗血小板聚集、保護腦細胞及對癥支持等，并進行常規功能恢復訓練。對照組給予氟西汀(規格20 mg，廠家：法國PATHEON FRANCE，國藥準字J20170022)口服治療，20 mg/次，1 次/d。觀察組在對照組基礎上聯合重復經顱磁刺激治療。儀器選擇英國Magstim 公司生產的經顱磁刺激系統Rapid 2型，使用標準“8”字型雙線圈，磁場強度設置為2.2T；治療期間患者保持舒適體位、全身放松，將下顎放置于固定支架上，對磁刺激線圈位置進行調整，令其中心處于左前額葉背外側并和頭皮相切；磁刺激頻率設置為10 Hz，強度為90%運動閾值，單個序列每次刺激時間為4 s，每天進行20 個序列的刺激，3 次/周。兩組均連續治療8周。

1.3 觀察指標與評價方法 于治療前、治療8周后評價以下各項指標。(1)抑郁狀態：使用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)量表評價，其中分數＜7 分為正常，7～17 表示輕度抑郁，18～24 表示中度抑郁，＞24 分表示重度抑郁；(2)認知功能：使用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[7]評價，內容包注意力與集中力、記憶力、執行能力、語言能力、視結構技能、抽象思維、計算、定向力等內容，滿分30 分，結果≥26 分表示認知功能正常；(3)神經功能：使用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[8]評價，內容包括意識水平、凝視、視野、肢體運動、共濟失調、感覺、語言等內容，分值0～42 分，其中分數≤15 分為神經功能缺損程度輕度，16～20 分為中度，＞20 為重度；(4)血清BDNF、CRP：收集清晨空腹靜脈血5 mL，于3 500 r/min 的條件下，離心10 min 收集上層血清液，儲存冷凍箱中待檢，使用酶聯免疫吸附法(ELISA)試劑盒(河北博海生物工程開發有限公司)檢測含量表達；(5)不良反應。

1.4 統計學方法 應用SPSS18.0統計軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的HAMD、MoCA、NIHSS評分比較 治療后，兩組患者的HAMD評分、NIHSS評分明顯低于治療前，MoCA評分明顯高于治療前，且觀察組HAMD、NIHSS評分明顯低于對照組，MoCA評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的HAMD、MoCA、NIHSS評分比較，分)

表2 兩組患者治療前后的HAMD、MoCA、NIHSS評分比較，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數HAMD評分 MoCA評分 NIHSS評分觀察組對照組t值P值55 55治療前22.34±3.66 22.21±3.86 0.181 0.857治療后9.05±1.86a 13.07±2.21a 10.321＜0.05治療前19.44±2.69 19.67±2.41 0.472 0.638治療后26.74±1.49a 24.05±1.52a 9.373＜0.05治療前16.68±2.47 16.50±2.81 0.357 0.722治療后9.33±1.75a 11.28±2.04a 4.514＜0.05

2.2 兩組患者治療前后的血清BDNF、CRP水平比較 治療后，兩組患者的血清BDNF 明顯高于治療前，CRP明顯低于治療前，且觀察組血清BDNF明顯高于對照組，CRP低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清BDNF、CRP水平比較

表3 兩組患者治療前后的血清BDNF、CRP水平比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數BDNF(μg/L) CRP(mg/L)觀察組對照組t值P值55 55治療前7.85±2.40 7.79±2.63 0.125 0.901治療后13.12±2.49a 10.06±2.08a 6.995＜0.05治療前12.74±2.39 12.83±2.11 0.209 0.835治療后8.04±1.59a 9.86±1.73a 5.774＜0.05

2.3 兩組患者的不良反應比較 治療期間對照組有1例失眠，觀察組有1例失眠、1例頭痛，在重復經顱磁刺激期間無明顯不良反應，兩組患者的不良反應總發生率分別為1.82%和3.64%，差異無統計學意義(χ2=0.343，P=0.558)。

3 討論

腦卒中后抑郁是腦卒中患者發病后常見的并發癥，主要發病機制和腦卒中后中樞神經系統損傷、內分泌系統紊亂、社會影響、心理環境等因素相關，當腦卒中患者出現抑郁癥狀后，不僅容易增加神經功能缺損程度，加上伴有消極悲觀、情緒低落、興趣減弱、易怒、認知功能障礙等癥狀，對患者的預后恢復上也有著諸多不良影響[9]。

臨床上對于腦卒中后抑郁患者的治療通常使用抗抑郁藥物為主，其中最常用的屬氟西汀，其作為5-HT 再攝取抑制劑，可極易穿透血腦屏障并達到中樞系統發揮作用，增加大腦自身的5-HT 供給，達到緩解患者抑郁狀態的效果，并在一定程度上可促進神經缺損功能的恢復，但在臨床實踐中也發現，單純的使用此類抗抑郁類藥物的治療效果仍有可提升的空間[10-11]。隨著臨床醫學者的不斷研究，逐漸發現物理治療模式在抑郁患者中也有一定作用優勢，重復經顱磁刺激是一種利用電生理技術，具有無創、安全、非侵入性的特點，主要是通過誘發腦部神經元放電，對腦內局部產生電流，繼而抑制或興奮大腦皮層的電生理活動，對腦內血流灌注具有改善作用。有研究顯示，重復經顱磁刺激可積極緩解抑郁癥患者低落情緒，明顯降低自殺風險[12]。有報道指出，重復經顱磁刺激對腦功能具有多重作用，可通過對大腦皮質發揮可塑性調節作用，對血管性認知功能障礙患者發揮治療效果[13]。

BDNF 是神經營養因子家族的重要成員，在腦中和外周血中均有廣泛分布，主要作用是調節神經元存活、提高神經突觸可觸性等，而在腦卒中后抑郁患者中，由于5-HT缺乏等因素，可導致BDNF的表達明顯降低，和患者抑郁程度之間呈明顯負相關[14]。CRP 是急性腦卒中發生發展過程中的重要因子，不僅可反映機體炎癥狀態，且是惡劣心境的重要誘導因子，有研究顯示，在腦卒中后抑郁患者中CRP的表達也出現了升高表達，和抑郁的發生、發展有密切關系[15]。本研究通過觀察兩組患者治療前后血清BDNF、CRP 變化的結果顯示，聯合重復經顱磁刺激治療的患者血清BDNF、CRP改善程度更明顯，通過分析是由于重復經顱磁刺激對腦血供、腦代謝水平具有改善作用，有助于增加神經突軸的再生能力，上調BDNF的表達，而在促進BDNF的同時，可對腦內兒茶酚胺代謝產生影響，抑制腦缺血區炎癥反應，降低CRP的表達。

本研究結果還顯示，聯合重復經顱磁刺激治療的患者抑郁狀態、認知功能、神經功能的改善程度也明顯優于單獨使用氟西汀的患者，通過分析可能是由于，重復經顱磁刺激改善腦血流灌注的同時，可誘導大腦皮質腎上腺素能受體密度降低，令下丘腦突觸后模5-HT受體的敏感性削弱，繼而刺激海馬體、紋狀體多巴胺遞質分泌的增加，并聯合氟西汀的抗抑郁效果，兩種方式發揮相互促進作用，進一步改善患者抑郁狀態。此外，在重復經顱磁刺激治療過程中，通過左側前額葉進行高頻磁刺激，對大腦皮之間、皮質下通路和邊緣系統之間產生刺激，可刺激其興奮程度，發揮改善機體正性情緒、認知功能的作用，而在進一步調節患者抑郁情緒、認知功能后，在促進神經功能恢復中也具有積極意義。

綜上所述，氟西汀聯合重復經顱磁刺激治療急性腦卒中后抑郁患者療效顯著，其不僅能明顯改善患者的認知功能和神經功能，還可提高患者的血清BDNF，降低CRP水平，且安全性好。但本研究也存在以下不足，如研究時間較短、樣本量過少等，故此結論仍有待進一步研究證實。