安羅替尼聯合化療治療晚期進展性左肩尤文氏肉瘤術后復發一例

許娟，李玉嬋，張緒慧，李曉琴，蔡長青

1.廣東省第二人民醫院腫瘤科，廣東 廣州 510317；

2.廣東醫科大學研究生院，廣東 湛江 524023

尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)是一種起源于神經外胚層細胞的惡性小圓細胞腫瘤，最早是在1969年由Tefft描述的，并于1975年由Angervall命名，現將本院診治的1例晚期左肩部尤文氏肉瘤術后復發報道如下：

1 病例簡介

患者，女，40 歲。2016 年11 月因左肩部腫物于廣州醫科大學腫瘤醫院住院，于2016年12月5日行左肩腫瘤擴大切除術+射頻消融術，術后病理提示左肩尤文氏肉瘤。術后行同步放化療治療。后2018年3月27日轉我院繼續治療，患者無咳嗽咳痰，無發熱寒戰，無胸悶胸痛，精神、睡眠欠佳，二便正常。入院查體：左肩部可見一長10 cm手術疤痕以及大小約6 cm×7 cm腫物，皮溫稍高，無破潰及滲出，無酸痛感，心肺腹查體未見明顯特殊，生命體征平穩。輔助檢查：血常規、尿常規、糞常規、血生化、凝血功能及腫瘤標記物均未見明顯異常。2018 年3 月31 日于我院(頸部+左肩關節)MRI提示：左肩關節周圍肌間隙內見數個結節狀等T1稍長T2信號腫塊影，增強掃描可見強化，強化欠均勻；大者大小約66 mm×46 mm×62 mm，形態欠規則。入院后2018年4月5日于我院行疑難病理會診：(左肩背部)軟組織腫瘤，瘤細胞大小較一致，假菊形團結構易見，免疫組化結果：CK/pan (-)，Desmin (-)，CD99 (+)，FLI-1(弱+)，NSE(-)，結合HE 形態，考慮骨外Ewing肉瘤(圖1)，EWSR1-FLI1 融合基因檢測結果陽性；結論：檢測到EWSR1-FLI1 融合基因，分析200 個間期細胞，各信號模式分別如下：2G2R1F 21%，2G1R1F 8.0%，1G2RF 3.0%，1G1R1F 8.0%，1GR2F 5.0%，3G3R 12.0%，2G2R 6.0%，3G2R 17.0%，2G3R 13.0%，2G1R 7.0%。結合病史、體征、病理及影像學檢查，患者明確診斷為：(1)“左肩尤文氏肉瘤”，根據患者病情，排除放化療禁忌證，于2018年4月12日、2018年5月3日、2018年5月24日行化療方案(伊立替康90 mg d1+替莫唑胺200 mg d1～5)/D21，并同時服用帕唑帕尼靶向藥，劑量為800 mg/次，1 次/d，治療后2018 年5 月26 日復查MRI 檢查提示：左肩背部尤文氏肉瘤切除術后，左后下頸部及肩關節周圍巨大腫塊，病灶較前明顯增大并周圍軟組織侵犯，大者大小約90 mm×52 mm×73 mm；(2)左側鎖骨遠端、肱骨、肩胛骨異常信號，考慮受侵。胸部CT提示：左肩背部尤文氏肉瘤切除術后改變，左后下頸部及肩關節周圍巨大腫塊，考慮尤文氏肉瘤復發；左側肩胛骨骨質受侵；左鎖骨上窩、病灶內側多發腫大淋巴結轉移。

圖1 病理學檢查

2018年6月13日至2018年6月20日第4次返院，患者抽血檢查未見明顯特殊，向患者及其家屬交代目前病情、診療計劃及風險，建議行介入栓塞化療治療，但患者堅決拒絕進一步行介入治療，并繼續原治療方案。2018年9月6日此次患者訴全身乏力，腰部鈍痛，咳嗽，咳少量黃色樣黏痰，返院治療前(在家)左肩巨大腫塊表面破潰，可見滲血滲液及壞死，并且腫塊較前明顯增大，查體：肺部聽診有少量濕啰音，心腹查體未見明顯特殊。入院后予患者完善全身骨掃描、胸部CT及顱腦+頸部+左肩關節MRI 檢查(2018 年9 月13 日)提示病情進展，左后下頸部及肩關節周圍巨大腫塊較前增大，大者大小約161 mm×118 mm×83 mm(圖2)；全身多發轉移(腦、骨)。病情較前進一步進展，針對骨轉移2018 年10 月10 日行放射治療，放射劑量30 Gy/10Fx，2018 年9 月18 日、2018 年10 月2 日、2018 年10月16 日、2018 年11 月1 日予患者行化療方案(替莫唑胺250 mg D1～5)/14 d，并加服用安羅替尼靶向藥同步治療，劑量為12 mg/粒，1 次/d，連服兩周停一周，經過兩個周期治療后2018年10月26日復查胸部CT、顱腦及頸部MRI，提示病情未見進展，患者左肩腫物較前減小(圖3)，同時，腰部鈍痛及全身乏力癥狀也較前減輕。2018年11月1日患者及其家屬要求出院。

圖2 患者口服安羅替尼治療前(2018年9月13日)

圖3 患者口服安羅替尼治療1月余后(2018年10月26日)

2018 年11 月19 日返院繼續該方案治療，患者間有咳嗽咳痰，無胸悶胸痛，無惡心嘔吐，精神狀態欠佳，睡眠差，胃納、二便正常。查體：雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音，左肩腫塊仍有滲血滲液，貧血貌，前胸皮膚表面可見紫色瘀斑，左上肢浮腫。輔助檢查：血常規：白細胞3.34×109/L，血小板18×109/L，紅細胞3.01×1012/L，血紅蛋白86 g/L；血生化：甘油三酯3.47 mmol/L，C-反應蛋白53.3 mg/L。凝血功能及腫瘤標記物均未見明顯異常。2018年11月27日復查(顱腦+頸部+左肩關節)MRI檢查提示病情穩定，療效評價為SD，2018年12月11日患者出現氣促，血氣分析提示二氧化碳分壓(PaCO2)28.1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，Lac 3.0 mmol/L、HCO3-18.3 mmol/L，pH值7.326，血常規：白細胞2.27×109/L，血小板51×109/L，紅細胞3.35×1012/L，血紅蛋白96 g/L；血生化：總膽紅素22.1 μmol/L，堿性磷酸酶154 U/L，乳酸脫氫酶585 U/L，甘油三酯4.12 mmol/L，C-反應蛋白136.7 mg/L。多次復查血象未見明顯上升趨勢，2018年11月28日患者出現高熱，最高體溫達40.2℃，左肩腫塊出血頻繁，患者病情進行性加重，2018年12月13上午10點突發意識喪失，自主呼吸減弱，瞳孔對光反射遲鈍，雙肺可聞及大量濕性啰音，經搶救后，患者意識漸變清晰，患者家屬拒絕并放棄進一步ICU等搶救治療而死亡。

2 討論

尤文氏肉瘤是一類惡性程度高、有著較高的侵襲性、可以較早轉移到肺和骨骼的腫瘤，20%～30%的尤文氏肉瘤患者剛發現時已有遠處轉移，意味著預后很差以及低存活率，其可見于任何年齡，多發生于兒童和青少年，平均發病年齡約20歲，主要發生于椎旁、四肢、腹膜后、軀干等不同部位。臨床上早期癥狀不典型，后期常表現為軟組織腫塊伴疼痛，80%的病灶沒有表現出疼痛等引起重視的癥狀，使得確診時50%的腫塊已大于5 cm，然而其中的一半已經超過10 cm左右；約10%的病灶已明顯侵犯大的血管和神經結構，因此在治療上顯得復雜而難以治愈[1]。骨外尤文氏肉瘤影像學上，CT檢查表現為低密度軟組織腫塊影，密度欠均勻，增強掃描明顯強化，其內可見片狀更低信號壞死。MRI成像表現為等/稍長T1長T2異常信號影，出血、壞死、囊變常見，增強掃描可見不均勻強化，部分病例可以發現鄰近骨膜增生、骨皮質增厚或骨質侵蝕破壞。其影像學表現缺乏特征性，早期診斷困難，確診需依賴于病理學和免疫組化檢查[2]。需要與骨尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤及惡性淋巴瘤等小圓細胞惡性腫瘤相鑒別。鏡下腫瘤細胞大小、形態較一致的小圓形細胞排列成片塊或分葉狀，胞漿少，呈透明狀，淡嗜伊紅境界不清，可見空泡。少數腫瘤細胞壞死后被周圍細胞環狀包繞形成所謂假菊形結構[3]。由于骨外尤文氏肉瘤發病率比較低，針對的治療也比較有限，采用手術、放療、單純化療，但總體效果均不理想。晚期患者二線化療沒有標準方案，目前化療的主要的化療藥物包括阿霉素、長春新堿、環磷酰胺、依托泊苷、紫杉醇及替莫唑胺等[4]。

近年來靶向藥物研究進展迅速，在晚期軟組織肉瘤治療中取得較好的療效。血管生成在軟組織肉瘤生長、侵襲及轉移過程中起著重要作用，以血管內皮生長因子受體(VEGFR)為靶點的抗血管生成治療已成為尤文氏肉瘤治療的研究焦點,包括單克隆抗體(如貝伐珠單抗)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(如索拉非尼、帕唑帕尼、安羅替尼等)[5]?？寡苌砂邢蛩幬锬壳霸絹碓缴钊雲⑴c多種惡性腫瘤的治療中，在臨床廣泛應用中取得了較滿意的療效[6]。安羅替尼(anlotinib)是一個小分子，新的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)通常作用于細胞內的多個信號通路，靶點包括血管內皮生長因子受體(VEGFR2/3)、纖維原細胞生長因子受體(FGFR1-4)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR α/β)、c-Kit 以及Ret 等，具有抗腫瘤血管生成以及抑制腫瘤細胞增殖的雙重作用機制[7]。有研究報道，安羅替尼在晚期復發性實體腫瘤的臨床研究中具有廣闊的應用前景，包括軟組織肉瘤、非小細胞肺癌及結直腸癌等。CHI等[8]的一項安羅替尼治療晚期尤文氏肉瘤的Ⅱb 期臨床實驗證實，安羅替尼能治療多種軟組織肉瘤亞型(未分化的多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤等)，患者的12 周中位無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別為5.6個月和12.3個月，顯著改善了晚期患者的中位PFS 和OS，安全性良好。在本研究中，安羅替尼延長了患者的PFS，但并沒有改善OS，隨著靶向藥物治療的便利和獲益，主要原因可能是患者接受了其他靶向藥物的治療(帕唑帕尼)，很大程度上干擾了安羅替尼對OS的影響。安羅替尼的給藥方式為12 mg，1 次/d，連服兩周停一周，這種給藥方式耐受性更好，并且安羅替尼是口服藥物，使用方便，可以提高患者的生活質量，同時無顯著毒性。安羅替尼聯合化療主要副作用包括白細胞減少、中性粒減少、貧血、惡心嘔吐、高血壓、甘油三酯升高、氣胸、手足綜合征、乏力、口腔黏膜炎等，但均以1～2 級為主，沒有發生與治療相關的死亡[9]。為了發揮最大限度的治療作用，密切監測可能出現的毒副反應并及時有效處理，避免毒性的升級。本例患者安羅替尼聯合化療治療期間，復查患者血象提示全血減少，血壓稍有升高，甘油三酯升高明顯，腹瀉，手足感覺遲鈍，訴有麻刺感，經對癥處理后好轉，心電圖及尿常規均未見明顯異常。

綜上所述，安羅替尼聯合化療是治療術后復發晚期骨外尤文氏肉瘤的新策略，在難治性軟組織肉瘤中顯示出抗腫瘤活性，能顯著延長患者的無進展生存期，并且患者耐受性良好，為二線治療提供了一個新的方向。因此,探討安羅替尼聯合不同化療方案治療不同病理類型術后復發晚期的軟組織肉瘤，值得臨床進一步研究和應用。