肝硬化患者脾切除術后門靜脈系統血栓的相關研究進展

焦天宇，劉作金

(重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶)

0 引言

肝硬化定義為慢性肝損傷后再生結節環繞纖維帶的組織學改變，可以導致門靜脈高壓和終末期肝病[1]。隨著門靜脈壓力進展，可能出現食管胃底靜脈曲張破裂出血、脾功能亢進引起的低血小板血癥等，嚴重時可危及生命。脾切除術可以有效降低由低血小板血癥及食管胃底靜脈曲張引起的出血傾向[2]。門靜脈系統血栓（Portal Venous System Thrombosis， PVST）是脾切除術后常見的并發癥[3-5]，具有潛在致死可能，嚴重時可引起腸道缺血壞死及進一步升高門靜脈壓力引起再出血等[4,6-8]，另外PVST 也被認為是肝移植的相對手術禁忌[7]。但目前對于肝硬化患者脾切除術后PVST 并無標準治療方案[5]。

1 術后早期常規腹部增強CT 以診斷PVST

PVST 的早期癥狀為低熱、腹脹及輕微的腹痛，但這些輕微且不典型的癥狀容易與術后感染、胃腸排氣延遲及手術切口疼痛相混淆，因此術后早期常規的檢查是很重要的[6]。目前常用的檢查方式有門靜脈彩超及腹部增強CT 等。在以報道的研究中，以門靜脈彩超為診斷依據的PVST 發病率為2%至31.22%[3，6，9，10]；但是，以增強腹部CT 為診斷依據PVST 的發病率報道為24%至59%[5，8，11-14]。 與門靜脈彩超相比，增強腹部CT 能更精確地確認血栓的位置及堵塞程度，并且可以發現如術后血腫、積液等其他腹腔內異常狀況。另外，Krauth 及其同事[15]回顧了2008 之前發表的相關研究，發現從PVST 形成至出現相關臨床癥狀平均需要一周或以上。因此，術后早期的PVST 檢查最好在1 周之內進行。

2 PVST 的分級標準

如TABLE 1 所示，Yerdel et al[16]首次報道了針對肝移植術后的PVST 的分級標準，并且得到了廣泛的認可，該分級標準根據PVST 的位置及對血管的堵塞程度分級，需要腹部CT 做出分級。然而，脾切除術后的PVST 一大特點為大多數的PVST 是由脾靜脈血栓延伸而來[7,13]。這可能是由于手中結扎脾靜脈后對血管壁的損傷加劇了脾靜脈血栓的形成，并進一步向著門靜脈主干延伸，臨床中也發現了部分患者單獨出現門靜脈主干或者分支的PVST。合并脾靜脈血栓（spleen vein thrombosis，SVP）的PVST 與不合并SVP 的形成機制可能不同。考慮到這一特征，針對脾切除術后的PVST 分級可能需要考慮SVP 是否存在。

表1 脾切除術后PVST 的分級標準

3 PSVT 的危險因素

Kawanaka 等人[5]納入了25 名肝硬化患者，術后第7 日共發現9 例患者出現PVST，根據術后是否出現PVST 分為兩組，多因素邏輯回歸發現抗凝血酶III（antithrombin III，AT-III）是最重要的危險因素，并且PVST 組患者的ATIII 顯著低于非PVST 組，在進一步的研究中，他們再次納入25 名患者作為ATIII 干預組與之前納入的25 名患者相對照，干預組術后1-3 日內預防性給予AT-III (1500 U/d)，直到術后第30 日才發現1 例患者出現PVST。另外，Kinjo 等人[8]納入了70 名脾切除術后肝硬化患者后進行多因素邏輯回歸分析發現脾靜脈直徑、白細胞計數是獨立文獻因素，而脾臟重量與脾靜脈直徑呈正相關。術前脾靜脈直徑大于13mm或白細胞計數低于2×109/L 的患者術后發生PVST 的風險較高，術前檢測患者血漿ATIII 水平可能有助于更好的預測PVST 風險，高危患者需要更早復查腹部增強CT 并更加積極抗凝治療。

4 肝硬化患者術后凝血狀態的變化

PVST 的形成被廣泛認為與門靜脈系統血流動力學的改變、血管內皮損傷及系統性高凝狀態有關[13,17]。肝硬化患者的系統性高凝狀態并不只在術后出現，Amitrano 等人[7]研究了701 例未接受手術的肝硬化患者，發現PVST 的發病率高達11.2%。與健康人相比，盡管肝硬化患者的凝血酶原時間普遍是延長的，但有更強的血栓形成傾向[18]。

高凝因素與低凝因素的平衡被肝硬化打破了，引起Ⅷ因子等促凝因素增加[18]與C 蛋白等抗凝因素降低[19]，而脾切除術后對肝功能的打擊及術后迅速升高的血小板水平可能會加劇這一過程。

5 常規的術后預防性抗凝是相對安全的

雖然對于高危的PVST 患者來說抗凝治療是被推薦的[13]，但PVST 的預防性治療是有爭議的[14，17，20]。盡管脾切除術降低了患者的出血傾向，但患者再發上消化道出血的可能性仍然較大，并且術后患者出血風險本身較高，藥物的選擇與啟動抗凝時間需要把握好平衡。常見的抗血栓藥物有低分子肝素（LWMN）、華法林、阿司匹林、雙嘧達莫以及新型抗凝藥物利伐沙班與達比加群，其中住院期間最常見的藥物為低分子肝素（LWMN）[3]，具有起效快、代謝快的優點。Lai 等人[3]的研究發現，術后規律給予LMWH2-5 天，后給予華法林與阿司匹林可以有效降低PVST 的發病率，與對照組（41.17%）相比術后30 日的PVST 發病率降低至20.94%，并且并未發生再出血等不良事件；Bai 等[14]進行了一項隨機對照單中心演技，對比了華法林與阿司匹林對PVST 的預防效果，研究發現術后2 年內華法林組的PVST 發病率顯著較阿司匹林組低。兩組的再出血率無顯著區別。術后早期啟動預防性抗凝治療是相對安全且有效的，但最佳藥物選擇與抗凝周期仍需要進一步研究，并且仍需警惕再出血風險。

華法林與新型抗凝藥物利伐沙班與達比加群都主要針對X因子起效。華法林雖然價格便宜，但華法林的治療劑量需要根據INR 的隨訪結果來調整，由于INR 的合適范圍在不同地區不同種族之間都不同，針對脾切除術后PVST 的范圍是有沒有通用標準的[14]，考慮到較長時間的抗凝周期，如果患者缺乏依從性，華法林甚至可能增加出血潛在風險。目前尚無研究選用利伐沙班或達比加群作為華法林的替代品，而新型的抗凝藥物并不需要調整劑量，但仍需進一步研究支持。

6 腹腔鏡脾切除術與PVST 的關系

巨大的脾臟過去認為是腹腔鏡下脾切除術（Laparoscopic splenectomy，LS）的禁忌，但腹腔鏡技術的發展使得LS 成為可能，與傳統的開腹脾切除（Open splenectomy，OS）相比，LS 具有減少術后疼痛、縮短住院時間的優點，已經得到廣泛的認可[21]。但是LS 是否增加PVST 的發病率是有爭議的[5，6，12，13，22]。一方面，有多項研究認為氣腹[3，10，23]以及LS 術中對脾蒂血管的結扎技術[3]等可能會增加PVST 的發病率；另一方面，krauth 等人[15]統計了了2008 年之前發表的相關論文中不同術式對PVST 發病率的影響，LS 術后PVST 的發病率在0.35%到5.6%之間，OS 術后PVST 的發病率在0.9% 到13% 之間，并沒有發現顯著地區別。目前尚沒有設計良好的隨機對照實驗比較兩種術式對PVST 的影響，但Kawanaka 等人[5]認為與患者凝血功能不平衡對PVST 的形成的影響相比，LS 的影響低得多。

7 小結與展望

PVST 是肝硬化患者行脾切除術后的常見并發癥，術前針對脾臟重量較重、脾靜脈直徑較大、白細胞水平較低且血漿ATIII 水平低下的高危患者需更加謹慎，術后需早期常規行腹部增強CT 明確診斷并進行分期，術后預防性抗凝治療是有效且相對安全的，但仍需進一步研究規范的抗凝策略與周期，LS 是值得推廣的術式，但尚無法判斷LS 是否增加了PVST 的發病率。

抗凝策略的選擇需要進一步研究，尤其是院外隨訪期間，新型抗凝藥物的療效值得期待；需要進行隨機對照雙盲研究來明確LS對PVST 的影響。