葉酸聯合銀杏葉片治療老年阿爾茨海默病合并高同型半胱氨酸血癥的療效觀察

張麗娟 劉巧玲 孟云霞 楊萍 (連云港市第一人民醫院老年醫學科，江蘇 連云港 222000)

阿爾茨海默病(AD)是臨床起病較為隱匿的進展性神經系統疾病，累及運動、神經、泌尿等多個系統，臨床常表現為不可逆性、進行性認知功能退變與記憶力下降，致使患者日常生活、社會交往能力、工作能力逐漸降低，直至喪失自理能力，對家庭、社會造成一定影響，現已經成為人類不可忽視的公共衛生問題〔1〕。據相關流行病學顯示，AD可發生于各年齡階段，但好發于60～70歲老年患者，近年來，隨著社會人口老齡化加劇，AD患病率也逐漸上升〔2〕。高同型半胱氨酸(Hcy)血癥臨床以骨質疏松、發育緩慢、早期發生嚴重動脈粥樣硬化等為主要表現，智力下降可影響患者正常生活與工作，心血管病變嚴重者可直接危及患者的生命安全〔3～5〕。近年來，諸多學者研究發現，高Hcy血癥是導致AD患者認知功能、執行能力下降的主要原因。鑒于此，針對AD患者給予有效治療，聯合改善血清半胱氨酸血癥水平可能將是治療AD合并高Hcy血癥患者新的途徑〔6,7〕。本研究將葉酸與銀杏葉片聯合用于AD合并高Hcy血癥患者的治療中，并分析其療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已征得醫學倫理委員會審核同意，選擇2017年1月至2019年5月連云港市第一人民醫院收治的102例AD合并高Hcy血癥患者為研究對象。納入標準：①AD符合《神經系統疾病伴發抑郁焦慮障礙的診斷治療專家共識(更新版)》〔8〕相關指南；②血清檢測Hcy>15 μmol/L；③患者伴認識功能、記憶力下降，情感淡漠等表現；④患者及家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：①伴其他精神疾病，如譫妄、抑郁癥等；②伴心、肝、腎等器質性病變；③意識障礙患者；④伴酒精、煙草等精神活性物質濫用史。按照電腦雙盲法分為兩組各51例。對照組男30例，女21例；年齡60～80歲，平均(71.42±7.62)歲；病程6個月至3年，平均(1.78±0.47)年；簡易智力狀態檢查量表(MMSE)〔9〕評分8～18分，平均(13.34±2.12)分。觀察組男32例，女19例；年齡62～83歲，平均(71.85±7.58)歲；病程5個月至3年，平均(1.81±0.50)年；MMSE評分8～18分，平均(13.38±2.14)分。兩組基線差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組給予銀杏葉片(四川森科制藥有限公司，國藥準字Z20063496，規格：每片重0.19 g，含總黃酮醇苷9.6 mg、萜類內酯2.4 mg)治療，6片/d。觀察組給予葉酸聯合銀杏葉片治療：銀杏葉片治療方法與劑量均與對照組相同，葉酸片(遼寧格林生物藥業集團股份有限公司國藥準字H21020966，規格：5 mg)10 mg/次，1次/d，兩組均接受3個月的治療。

1.3評價指標 ①臨床療效：治療前、治療3個月后，根據MMSE評分標準與血清Hcy水平聯合判定患者臨床療效，判定標準：顯效：MMSE所得分值較治療前提高>6分，血清Hcy水平較治療前下降≥70%；有效：得分提高≥4分且≤6分，血清Hcy水平下降≥25%且<70%；無效：分值提高<4分，血清Hcy水平下降<25%。總有效率=顯效率+有效率。其中MMSE判定標準為：治療前、治療3個月，采用MMSE評估智力狀態及認知缺損程度，該量表主要包括注意力、時間、地點定向力等7個方面，MMSE分值0～30分，判定標準為：正常：≥27分；輕度認知功能障礙：21～26分；中度認知功能狀態：10～20分；重度認知功能狀態：≤9分。利用循環酶法測定血清Hcy水平，儀器選用貝克曼qu5800型全自動生化儀，給予3 000 r/min的速度離心10 min。②血清指標：治療前、治療3個月，清晨空腹狀態下，抽取外周靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附試驗測定白細胞介素(IL)-6、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、腫瘤壞死因子(TNF)-α，試劑盒由上海美聯生物科技有限公司提供；利用膠乳增強免疫比濁法測定高敏C反應蛋白(hs-CRP)，上海信裕生物技術有限公司提供試劑盒。③血漿腦神經遞質：治療前、治療3個月，采用放射免疫法測定5-羥色胺(HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)，選用上海賢綿生物科技有限公司的試劑盒，操作時嚴格執行相關操作說明。④日常生活能力(ADL)：采用ADL量表〔10〕評估ADL，主要從進食、穿衣、如廁、行走等方面評估，總分0～100分：生活完全自理：100分；輕度功能障礙：61～99分；中度功能障礙：41～60分；重度功能障礙：≤40分。

1.4統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗，秩和檢驗，t檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效 治療后，觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組臨床療效對比〔n(%),n=51〕

2.2血清相關指標 治療前，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6、NSE水平對比，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6、NSE水平均明顯下降，且觀察組各指標水平均明顯低于對照組(P<0.05，P<0.001)。見表2。

時間組別TNF-α(ng/L)hs-CRP(mg/L)IL-6(ng/L)NSE(U/ml)治療前對照組126.52±13.2514.19±4.09230.25±118.8514.72±2.65觀察組125.96±13.2414.16±4.05233.12±118.8914.69±2.59t/P值0.214/0.8310.037/0.9700.122/0.9030.058/0.954治療3個月對照組100.12±10.851)8.18±3.951)155.32±56.851)11.23±2.101)觀察組86.56±7.851)5.30±2.411)73.23±31.521)8.15±1.521)t/P值7.231/0.0004.445/0.0009.019/0.0008.485/0.000

與治療前比較：1)P<0.05，下表同

2.3血漿腦神經遞質 治療前，兩組NE、5-HT、DA水平對比，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組NE、5-HT、DA水平均明顯升高，且觀察組上述各指標均明顯高于對照組(P<0.05，P<0.001)。見表3。

2.4ADL 治療前，兩組ADL評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后，兩組ADL評分均明顯升高，且觀察組ADL評分明顯高于對照組(P<0.001)。見表4。

表3 兩組血漿腦神經遞質各指標水平對比

表4 兩組ADL評分對比 分，n=51)

3 討 論

針對AD合并高Hcy血癥的治療藥物，根據其作用機制主要分為非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、作用于Tau與Aβ的蛋白藥物，上述藥物能夠有效改善患者臨床癥狀，控制病情進展速度，但其無法逆轉、阻止病情發展，因此，要攻克AD需對其進行更加深入的研究〔11〕。

銀杏葉片主要成分即為黃酮醇苷、萜類內酯類化合物，因腦部組織主要由易氧化的脂質合成，該病的危險因素即為缺乏有效的抗氧化機制，銀杏葉提取物中具有抗脂質氧化、清除氧自由基促進神經沖動傳導、保護神經細胞的作用〔12，13〕。AD的疾病進展中由炎癥因子介導的炎癥反應發揮著重要作用，IL-6在機體防御機制中占重要地位，能夠有效激活淋巴細胞，促使神經元纖維形成；TNF-α可通過多種途徑導致神經組織受損，病變中的炎癥因子常反映非特異型的炎癥細胞浸潤，誘發炎癥，在此過程中，導致Aβ大量蓄積，使腦部的急性損傷轉變為慢性損傷，合并神經受損，因此有效控制炎癥因子水平對提高療效具有重要意義〔14，15〕。本研究表明葉酸聯合銀杏葉片治療能夠有效改善老年AD合并高Hcy血癥患者炎癥反應，提高療效。高Hcy血癥引起機體氧化應激反應，導致生化功能遭受損害，血清Hcy濃度較高時，氧自由基水平增高，神經毒性物質一氧化氮生成，隨著一氧化氮濃度不斷升高，對機體神經損害程度不斷加深〔16〕。本研究結果表明葉酸作為輔酶能夠幫助Hcy再甲基化加強，降低血清中Hcy水平。NSE主要分布于腦神經細胞及神經內分泌細胞胞質內，正常情況下，血清中含量較低，當神經細胞遭受損害時，NSE大量釋放并入血，此時血清中水平含量迅速上升，血管性癡呆及AD患者血清中NSE含量相對較高，臨床常監測其水平評估患者腦損傷程度；NE、5-HT、DA是機體內重要的神經遞質指標，其血清中水平含量常被用來評估藥物治療效果〔17，18〕。本研究結果顯示，老年AD合并高Hcy血癥患者給予葉酸聯合銀杏葉片治療，其能夠有效降低Hcy水平，藥物治療效果顯著。此外本研究結果可見葉酸聯合銀杏葉片治療能夠顯著改善患者ADL。