替格瑞洛在非體外循環冠脈搭橋術后對2型糖尿病合并穩定性心絞痛的臨床療效

米懷雪 張申 (濟寧市第一人民醫院心外科，山東 濟寧 272011)

目前，我國心血管疾病及糖尿病人數逐年增長。對于合并2型糖尿病的穩定性心絞痛患者，非體外循環冠脈搭橋術(OPCABG)已成為當下冠脈血運重建的首選治療方案之一〔1〕，優化術后雙聯抗血小板治療對于降低此類患者因抗血小板抵抗導致高心血管事件尤為重要〔2〕。研究顯示：相比氯吡格雷，替格瑞洛具有更顯著的抗血小板聚集作用，可以明顯改善冠脈心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流，增加冠脈心肌灌注，可以明顯降低主要終點事件發生率，且不增加主要出血事件〔3〕，而且不受糖尿病患者血糖水平及波動的影響。本研究旨在通過觀察替格瑞洛應用于OPCABG治療2型糖尿病合并穩定性心絞痛的患者臨床參數，總結其抗血小板聚集的療效和心血管不良事件。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年1月濟寧市第一人民醫院心外科行OPCABG治療2型糖尿病合并穩定性心絞痛患者216例。排除標準：①3個月內行心肺復蘇。②對嘌呤能受體(P2Y12)拮抗劑過敏者；③主動脈內球囊反搏泵植入者；④血小板計數<80×109/L；⑤近3個月內活動性內出血;⑥既往行冠脈搭橋術；⑦合并嚴重肝腎功能障礙；⑧不配合本項研究治療、復查及隨訪。按隨機原則分為替格瑞洛組(108例)和對照組(108例)，其中兩組均有2例術中因血流動力學不穩定被迫建立體外循環，均有1例術后行主動脈內球囊反搏輔助，替格瑞洛組1例因急性腎衰竭行血液透析，對照組1例消化道大出血，其中共8例退出試驗，最終替格瑞洛組和對照組各104例。兩組術前年齡、性別構成、酗酒、吸煙、高脂血癥、高血壓、腦血管疾病、冠脈病變、心功能指標等均無統計學差異(P>0.05)。見表1。

1.2治療方法 所有患者術前予以減輕心肌耗氧、改善冠脈供血、穩定血糖水平等常規治療，術前至少5 d停用抗血小板藥物，予以低分子肝素4 100 U每12 h皮下注射，手術方式為OPCABG：分離左側乳內動脈、大隱靜脈為橋血管，先行左側乳內動脈與前降支吻合，分別依次行大隱靜脈與病變冠脈血管遠段吻合、與主動脈根部吻合，經OPCABG順利返回心外科監護室，予以特級護理，中心靜脈壓監測，有創動脈壓監測，留置胃管，予以心功能支持、呼吸支持、防治心律失常及后續支持治療。術后第1天開始口服或鼻飼抗血小板藥物，對照組予以氯吡格雷+阿司匹林口服；替格瑞洛組予以替格瑞洛+阿司匹林口服。其中阿司匹林(100 mg,1次/d,拜耳醫藥保健公司)，替格瑞洛(90 mg,2次/d,英國阿斯利康公司)，氯吡格雷〔75 mg,1次/d,賽諾菲(杭州)制藥有限公司〕。通過電話隨訪的方式進行為期12個月的隨訪。

1.3臨床指標觀察 包括手術時間、搭橋數量、出血量、總輸血量、心包及縱隔引流量、呼吸機插管時間、心外科ICU監護時間和術后普通病房住院時間。

表1 兩組基線資料比較〔n=104,n(%)〕

LAD：左房內徑，NT-ProBNP：N末端B型利鈉肽原

1.4血小板聚集率測定 兩組分別于術前1 d，服藥后5、10、30 d抽取空腹靜脈血3 ml，采用血栓彈力圖檢測血小板聚集率，以相對數表示。

1.5術后4 w心功能指標 兩組分別于術后4 w復查心臟超聲測定左室射血分數、左室舒張末期內徑及左室收縮末期內徑。

1.6術后12個月內心血管不良事件發生率 記錄兩組術后12個月內主要心血管事件(MACE),缺血性心絞痛、心力衰竭、出血發生事件,其中MACE包括急性心肌梗死、靶血管血道重建、心源性猝死、腦血管栓塞。其中腦血管栓塞包括腔隙性腦梗死、多發性腦梗死、出血性腦梗死、大面積腦梗死等出血分級標準:(1) 輕度出血，未達到中度出血標準的少量出血。(2)中度出血，采用輸血治療尚能維持血流動力學穩定的出血;(3)嚴重出血，包括顱內出血、消化道出血或血流動力學難以維持穩定且需及時干預的出血。

1.7統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行t檢驗，χ2檢驗。

2 結 果

2.1臨床參數比較 兩組手術時間、搭橋數量、出血量、總輸血量、心包及縱隔引流量、呼吸機插管時間、心外科ICU監護時間和術后普通病房住院時間無統計學差異(P>0.05)。見表2。

2.2血小板聚集率檢測 血小板聚集率，術前1 d兩組無統計學差異(P>0.05)，術后5、10、30 d 替格瑞洛組均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

組別手術時間(min)搭橋數量(個)出血量(ml)總輸血量(ml)替格瑞洛組238.19±13.26 3.29±0.39656.27±44.26208.57±34.96對照組235.38±13.113.37±0.41647.76±43.97212.03±35.20t/P值1.536 8/0.125 91.441 8/0.150 91.391 0/0.165 70.711 2/0.477 7組別心包及縱隔引流量(ml)呼吸機插管時間(h)心外科ICU監護時間(h)術后普通病房時間(d)替格瑞洛組442.36±35.5719.25±2.1446.17±3.988.23±1.15對照組437.68±36.2418.73±2.2345.27±4.027.91±1.18t/P值0.993 9/0.348 41.715 8/0.087 71.622 5/0.106 21.609 2/0.191 0

組別術前1 d術后5 d術后10 d術后30 d替格瑞洛組57.26±4.25 40.95±3.751)36.90±4.191)33.76±3.791)對照組56.89±4.19 54.78±3.911)47.52±4.411)42.85±4.031)t/P值0.632 2/0.527 926.033 4/0.000 017.803 9/0.000 016.756 5/0.000 0

與本組術前1 d比較：1)P<0.01

2.3術后4 w心功能指標 兩組術后4 w心功能心臟超聲心動圖指標左室射血分數、左室舒張末期內徑及左室收縮末期內徑，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組術后4 w心功能指標

與對照組比較:1)P<0.05；表5同

2.4術后12個月內心血管不良事件發生率 缺血性心絞痛、心力衰竭發生事件：替格瑞洛組均顯著低于對照組 (P<0.05)，MACE、出血發生事件：替格瑞洛組與對照組無顯著差異 (P>0.05)。見表5。

表5 兩組術后12個月內心血管不良事件發生率〔n(%),n=104〕

3 討 論

相關報道稱同期患有糖尿病的穩定性心絞痛患者抗血小板藥物抵抗程度明顯增加，其發生機制：高血糖水平導致血小板表面P選擇素的高表達性〔4〕，激活血小板活性，而且糖化后的血小板表面蛋白可以降低細胞膜表面流動活性，增強血小板黏附能力；高血糖所致鈣離子代謝障礙導致細胞內鈣離子高濃度水平，誘發血小板脫顆粒過程〔5〕；活性氧釋放增多、P2Y12信息傳導增強和GPⅡb/Ⅲa受體上調均會導致血小板的功能異常〔6〕，胰島素抵抗不可避免地弱化血小板對抗凝分子的反應強度〔7〕。同時高血糖可以刺激補體系統，誘發斑塊不穩定性增強，而且可以增強局部黏附因子的表達，促進血管炎癥反應和血栓形成，加劇冠脈粥樣硬化進程，導致冠心病不良預后發生〔8〕。而且糖尿病患者自身炎性因子表達增加，加劇動脈粥樣斑塊不穩定性，導致急性冠脈綜合征發生率增高〔9〕。有報道稱以上諸多原因造成合并2型糖尿病的冠心病患者對氯吡格雷反應不佳〔10〕。非體外循環下冠脈搭橋手術操作、冠脈固定器、分流栓等相關器械的輔助，不僅在一定程度上損傷血管內皮細胞，而且激活血小板，其黏附積聚的狀態更容易導致血栓形成；手術創傷不僅刺激凝血酶生成，造成血小板敏感性增強，而且引起粥樣硬化斑塊中原有的炎癥細胞、基質成分的積聚和黏附效應，不可避免地損傷冠脈微血管，導致橋血管狹窄或閉塞，引起心肌缺血、血流動力學不穩定等主要心血管不良事件再次發作，有報道稱橋血管狹窄或閉塞的發生與早期血小板介導血栓形成密切相關〔11〕。

替格瑞洛作為一種的新型藥物，其母體及其活性代謝產物均可發揮強大的抗血小板療效。Gurbel等〔12〕研究顯示口服替格瑞洛后的患者比氯吡格雷起效速度更迅速，抑制血小板程度更顯著，加之其獨特的可逆性抑制二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體作用，停藥后患者可以迅速恢復至血小板正常水平，可控程度更加確切。與此同時，替格瑞洛通過增加血漿中腺苷的濃度，弱化血小板黏附、聚集和活化能力，增強內皮細胞分裂增殖、遷移，達到改善血管內皮功能、強化心肌保護作用〔13〕。由于替格瑞洛不通過肝臟代謝激活即可轉化為活性物質，直接發揮抗血小板聚集作用，因此更適用于氯吡格雷藥物抵抗的患者。研究證實，替格瑞洛不僅可以顯著改善冠脈TIMI血流，增加冠脈心肌灌注，而且可以降低術后遠端血管堵塞、冠狀動脈無復流等現象的發生，降低冠脈搭橋術后心肌缺血事件〔14,15〕。

本研究結果提示替格瑞洛通過降低血小板藥物抵抗達到優化抗血小板治療的目的，改善冠脈血運灌注以降低心血管事件。鑒于替格瑞洛在抗血小板治療窗方面，亞洲人群比西方國家人群更加敏感，在實際臨床工作中，應重視替格瑞洛個體化差異性。

綜上，替格瑞洛可顯著降低OPCABG治療2型糖尿病合并穩定性心絞痛患者血小板聚集率，改善冠脈血運灌注以降低心血管事件。