諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的實(shí)用價(jià)值

張?zhí)锟?/p>

治療貧血和腫瘤

概括地講，三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-inducible factors，HIF），具體為HIF-1，并且知道HIF-1的水平受氧氣含量影響，在高氧狀態(tài)下，HIF-1被修飾，從而降解;在低氧狀態(tài)下，HIF-1不被修飾，不會(huì)降解。

HIF-1如同一個(gè)開關(guān)，它的降解與不降解有不同的結(jié)果。在低氧條件下不降解的HIF-1能通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)引起一些低氧相關(guān)基因表達(dá)（基因表達(dá)是指基因指導(dǎo)下的蛋白質(zhì)合成過(guò)程），典型的就是促紅細(xì)胞生成素（EPO）基因表達(dá)，使得促紅素生成增加，從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子（VEGF）增加，再促進(jìn)血管生成和紅細(xì)胞生成。

正是在這個(gè)機(jī)理上，本次發(fā)現(xiàn)有很多實(shí)用價(jià)值和潛在的意義。例如治療疾病，目前在治療貧血和腫瘤方面已經(jīng)獲得重大進(jìn)展并進(jìn)入實(shí)用階段。

貧血是一種既普通又嚴(yán)重的疾病，是指人體外周紅細(xì)胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見疾病，通常以血紅蛋白（Hb）的濃度來(lái)判斷。中國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)是，在海平面地區(qū)，成年男性Hb<120g/L、成年女性（非妊娠）Hb<110g/L、孕婦Hb<100g/L就屬于貧血。

貧血當(dāng)然有多種原因和類型，但是，無(wú)論哪一種類型，都可以利用低氧誘導(dǎo)因子來(lái)增加促紅細(xì)胞生成素并產(chǎn)生較多的紅細(xì)胞來(lái)糾正貧血或改善貧血狀況。

在供氧量不足的情況下，低氧誘導(dǎo)因子可以誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素進(jìn)而促進(jìn)骨髓造血系統(tǒng)增加紅細(xì)胞的分化和生成。促紅細(xì)胞生成素則可以通過(guò)生物工程獲得，并制成藥物來(lái)治療貧血。

口服藥物羅沙司他（Roxadustat，代號(hào)FG-4592）膠囊是美國(guó)一家制藥公司琺博進(jìn)公司（FibroGen）研發(fā)的藥物，已經(jīng)在中國(guó)上市，也是全球首個(gè)小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF- PHI）類治療腎性貧血的藥物。這個(gè)藥物就是利用低氧誘導(dǎo)因子的功能，促進(jìn)了紅細(xì)胞生成素的生成。

羅沙司他通過(guò)模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來(lái)抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，尤其是提高HIF的水平以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素，進(jìn)而產(chǎn)生較多的紅細(xì)胞，達(dá)到糾正貧血的目的。當(dāng)然，這個(gè)藥物主要是治療慢性腎臟病引起的貧血。

然而，基于低氧誘導(dǎo)因子研發(fā)的治療貧血的藥物并非只是對(duì)原發(fā)性和其他類型的貧血有作用，而是可以與癌癥治療聯(lián)系起來(lái)，讓癌癥患者獲益。因?yàn)椋┌Y患者都會(huì)接受化療，但是很多化療藥物會(huì)抑制骨髓紅細(xì)胞的生成。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，30%-90%接受骨髓抑制化療的患者會(huì)出現(xiàn)貧血，稱為化療誘導(dǎo)性貧血（CIA）。

可以說(shuō)，CIA是癌癥治療的一種嚴(yán)重但又是無(wú)聲的副作用，由于有隱匿性，癌癥患者在接受化療后最容易出現(xiàn)疲勞，這是貧血的表現(xiàn)形式之一，而且時(shí)間一長(zhǎng)，還會(huì)使患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、呼吸困難和抑郁。這些癥狀都會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，因此一些患者選擇停止或延遲化療，從而延誤癌癥的治療。

如果羅沙司他和未來(lái)的其他基于HIF的藥物能夠防治化療誘導(dǎo)性貧血，就可讓癌癥患者更為舒適地接受化療治療。而且，隨著未來(lái)對(duì)低氧誘導(dǎo)因子機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，將會(huì)研發(fā)出更多的治療多種類型貧血的藥物。

另一方面，通過(guò)低氧誘導(dǎo)因子的作用，可以研制很多治療腫瘤的藥物，而且在這一領(lǐng)域已經(jīng)有了更多的成果和實(shí)用藥物。

抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)

瘋狂生長(zhǎng)的腫瘤就是癌癥，失去控制的腫瘤細(xì)胞會(huì)形成細(xì)胞團(tuán)，細(xì)胞團(tuán)的內(nèi)部是缺氧的，不過(guò)，低氧誘導(dǎo)因子可以啟動(dòng)應(yīng)對(duì)缺氧的環(huán)境，也就是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子（VEGF）增加，再促進(jìn)血管生成。生成的毛細(xì)血管能進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，也就給癌細(xì)胞提供了養(yǎng)料，使得癌癥能發(fā)展和惡化，甚至迅速奪去病人的生命。因此，如果能夠阻斷HIF的功能，不讓新生的毛細(xì)血管生成和進(jìn)入腫瘤細(xì)胞團(tuán)，后者就會(huì)因?yàn)槿鄙贍I(yíng)養(yǎng)而餓死和壞死。

根據(jù)這個(gè)機(jī)理，現(xiàn)在主要是針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子（VEGF）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGF-VEGFRs）來(lái)研制藥物，而且已經(jīng)有很多藥物上市，主要有兩類藥物。一類是單克隆抗體，另一類是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑。

單克隆抗體藥物有貝伐珠單抗（Bevacizumab），這是較早的藥物，于2004年2月26日獲得美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)，2005年1月12日獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)， 2010年2月26日獲得中國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市（國(guó)內(nèi)名為安維汀）。

貝伐珠單抗是一種人源化的人免疫球蛋白G1（IgG1）型單克隆抗體，能夠抑制腫瘤血管生成。臨床治療表明，這種藥物可以治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。

雷莫盧單抗（Ramucirumab）也是一種人源IgG1單克隆抗體，2014年4月21日獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，2014年12月19日獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)。雷莫盧單抗可以阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，也就能抑制新血管的形成和供給癌細(xì)胞養(yǎng)料，以治療癌癥。這個(gè)藥物適用于治療晚期胃癌或胃食管接合部腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌等。

當(dāng)然，針對(duì)VEGFRs和VEGF的藥物并非對(duì)所有癌癥都有效，因?yàn)檫€有一些生長(zhǎng)因子也能促進(jìn)血管的生成，當(dāng)VEGF被抑制的時(shí)候，其他幾個(gè)生長(zhǎng)因子的數(shù)量會(huì)增加。因此，針對(duì)VEGFRs和VEGF的藥物研發(fā)還有很大的空間。從理論上看，如果以HIF為靶點(diǎn)，HIF調(diào)控下游的所有生長(zhǎng)因子都會(huì)被抑制。因此HIF的應(yīng)用范圍更廣，研發(fā)的藥物會(huì)更多，療效會(huì)更好。不過(guò)，這需要未來(lái)的研究驗(yàn)證。

另一方面，今天研究人員發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子有多種類型，人體中共有3種HIF-α，分別為HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，兩種HIF-β，分別為HIF-1β和HIF-2β，它們采用不同組合可形成多種異源二聚體，從而使低氧應(yīng)答機(jī)制更加豐富多樣化。

因此，針對(duì)不同的低氧誘導(dǎo)因子，還可以研發(fā)出更多的抗癌和治療貧血的藥物。同時(shí)，對(duì)低氧誘導(dǎo)因子的認(rèn)知進(jìn)一步深入后，還會(huì)獲得對(duì)生命機(jī)理更深的認(rèn)識(shí)，以及研發(fā)出更多的藥物，如眼科和精神藥物，以治療多種疾病，促進(jìn)并保障人的健康。