堿性磷酸酶與冠心病及冠狀動脈病變范圍的相關性

吳玉芳 張春容

(1 重慶醫科大學第五臨床學院，重慶市 402160，電子郵箱：wyfang606@163.com；2 重慶醫科大學附屬永川醫院急診醫學科，重慶市 402160)

在我國，冠心病的患病率和死亡率呈持續上升趨勢[1]，成為威脅居民健康的重大疾病之一。尋找冠心病發病的危險因素，有利于開展冠心病一級預防和二級預防。既往研究認為冠心病發病的危險因素有年齡、性別、吸煙、血脂、血壓、血糖等[2-3]。近年來，部分研究表明堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)與冠心病發病具有一定的關系，是冠心病發病的可疑危險因素[4]。因此，本文探討ALP與冠心病及冠狀動脈病變范圍的相關性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年6月至2019年3月于重慶醫科大學附屬永川醫院心血管內科住院并行冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)檢查的294例患者的臨床資料。其中，男性171例，女性123例，年齡34～88(66.11±11.39)歲。納入標準：因典型心絞痛、心電圖ST-T動態改變等臨床高度懷疑冠心病需完善CAG檢查；完善血脂、ALP檢查。排除標準：合并急慢性肝膽疾病、代謝性疾病、骨骼疾病、應激狀態(嚴重感染、創傷)、腫瘤性疾病、其他類型心臟病(先天性心臟病、風濕性心臟病、擴張性心肌病、心臟瓣膜病)、陳舊性心肌梗死、冠狀動脈支架置入術后者；臨床資料、實驗室檢驗結果或CAG資料不全者。本研究已通過醫院相關倫理委員會批準且入選者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集研究對象的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史，其中吸煙的定義參照1997年世界衛生組織標準，即一生中連續或累計吸煙6個月或以上。

1.3 血生化指標的檢測 所有研究對象均于入院后立即采集空腹靜脈血2 mL，使用日本日立7600-210全自動生化分析儀，采用酶法檢測ALP、總膽固醇、三酰甘油、 LDL-C。

1.4 冠心病及其病變范圍的診斷 所有研究對象均行CAG檢查，由兩位取得心血管疾病介入診療醫師資質的心血管內科醫生采用目測法評估冠狀動脈狹窄程度，兩位醫生意見不一致時由第3名醫生做出分析。左主干、左前降支、回旋支、右冠狀動脈其中一支及以上血管狹窄大于50%則診斷為冠心病(冠心病組)，并記錄具體病變范圍，否則定義為非冠心病(非冠心病組)。冠心病組根據CAG結果提示的冠狀動脈病變范圍分為單支病變組、多支病變組兩個亞組，單支病變定義為左前降支、回旋支、右冠狀動脈中的一支血管狹窄≥50%，多支病變定義為兩支及以上血管狹窄≥50%。

1.5 統計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗；計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用二元Logistic回歸方程分析相關指標與冠心病的關系；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析ALP預測冠心病的效能。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 冠心病組與非冠心病組的臨床資料比較 在294例臨床高度懷疑冠心病的患者中，共217例診斷為冠心病，其余77例為非冠心病(56例診斷為冠狀動脈粥樣硬化、21例診斷為心臟X綜合征)。冠心病組男性、吸煙、合并糖尿病的患者比例以及ALP、LDL-C水平均高于非冠心病組(均P<0.05)，而兩組年齡、合并高血壓的患者比例以及總膽固醇、三酰甘油水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 Logistic回歸分析 以冠心病為因變量，以2.1中有統計學意義的指標作為自變量，采用進入法進行二元Logistic回歸分析，變量賦值情況見表2。其中 以294例患者的ALP平均值(78.16 U/L)為分界，將ALP<78.16 U/L記為低ALP水平，ALP≥78.16 U/L記為高ALP水平；根據《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[5]，將LDL-C<2.6 mmol/L定義為LDL-C正常，LDL-C≥2.6 mmol/L為異常。結果顯示，在臨床高度懷疑為冠心病的患者中，ALP水平升高、合并糖尿病、吸煙、LDL-C水平異常是臨床高度懷疑冠心病患者診斷為冠心病的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值表

表3 臨床高度懷疑冠心病患者診斷為冠心病的多因素Logistic回歸分析結果

2.3 ROC曲線分析 ALP預測冠心病的曲線下面積為0.659(P<0.001)，ALP取值為77.5 U/L時，預測冠心病的效能最高，其特異度為0.701，靈敏度為0.548，見圖1。

圖1 ALP預測冠心病的ROC曲線

2.4 ALP與冠心病患者冠狀動脈病變范圍的關系 在217例冠心病患者中，單支病變組82例與多支病變組135例。多支病變組ALP、總膽固醇、LDL-C水平均高于單支病變組(均P<0.05)，但兩組患者的性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、三酰甘油水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表4。

以冠心病病變范圍為因變量(單支病變=0，多支病變=1)，以表4中有統計學意義的指標為自變量，進行二元Logistic回歸分析。其中根據《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[5]，將總膽固醇<5.2 mmol/L定義為正常水平，總膽固醇≥5.2 mmol/L定義為水平升高(賦值：否=0，是=1)，其余變量賦值情況與表2一致。結果顯示，ALP、LDL-C水平是冠心病患者冠狀動脈病變范圍的影響因素(均P<0.05)，見表5。

表4 冠心病亞組臨床資料比較

表5 冠心病患者冠狀動脈病變范圍多因素Logistic回歸分析

3 討 論

關于冠狀動脈粥樣硬化的發病機制，有脂肪浸潤學說、血栓形成與血小板聚集學說、內皮損傷反應學說、平滑肌細胞克隆學說等，而最近有學者提出了血管鈣化學說[6]。此外，Panh等[7]、Sheen等[8]在小鼠實驗中發現血管鈣化的發生早于脂質沉積，并為脂質沉積提供條件。

ALP是肝臟、腸道等產生的一種可以催化磷酸基團反應的酶，既往其主要用于肝膽疾病、代謝性疾病、骨骼疾病的診斷與鑒別診斷。近年來，有學者發現ALP水平升高可能促進了血管鈣化，并與動脈粥樣硬化斑塊的形成有關[9]。無機焦磷酸鹽是羥基磷灰石晶體生長的抑制劑，也是一種潛在的局部和循環血管鈣化抑制劑，ALP的催化活性使無機焦磷酸鹽失活，導致血管平滑肌細胞的軟骨轉化和血管鈣化[10]。還有研究表明，高脂飲食后機體ALP水平升高，而ALP可能還同時參與脂質吸收[11]；此外，血清ALP水平越高，血管內皮功能紊亂的風險越高[12]。上述研究表明ALP可通過影響脂質吸收、血管鈣化、血管內皮功能紊亂等方式引起冠狀動脈鈣化，從而導致冠心病的發生。此外，有條件敲除小鼠模型實驗結果顯示，使用ALP抑制劑可以延長小鼠壽命[8]。而臨床研究亦表明，ALP還與冠心病患者預后有關，是預測冠心病患者預后的有效指標[13-15]。

本研究結果顯示，在臨床高度懷疑冠心病的患者中，冠心病組的ALP水平高于非冠心病組，且ALP水平升高是冠心病發病的危險因素(P<0.05)，這與既往研究結果[4,16-17]相似。此外，ROC曲線分析顯示， ALP預測冠心病的曲線下面積為0.659(P<0.001)。這均提示，在臨床高度懷疑冠心病患者中，血清ALP水平可用于預測冠心病，其特異度較高，但靈敏度較低。為進一步探索ALP與冠狀動脈病變范圍的關系，對冠心病組進行亞組分析，結果顯示冠心病患者中，多支病變組ALP水平高于單支病變組，血清ALP水平是冠狀動脈病變范圍的影響因素(P<0.05)。這表明，ALP還可用于評估冠心病患者冠狀動脈病變累及范圍，ALP值越大，冠狀動脈病變多支累及的可能性越大，這可能與ALP存在于人類心臟組織的小血管和微血管中有關[11]。

但本研究系回顧性研究，在進行分組時將冠狀動脈狹窄程度小于50%的研究對象歸為非冠心病組，討論冠心病組與非冠心病組之間的關系，對狹窄程度小于50%的這部分研究對象研究不足。同時，ALP預測冠心病的靈敏度較低，仍需擴大樣本進一步研究。此外，本研究僅收集某一時刻患者的ALP值，缺乏長期動態的觀察，未測定血清ALP的具體亞型，需進一步研究驗證。

綜上所述，在臨床高度懷疑冠心病患者中，ALP水平較高者患冠心病的可能性大，且ALP水平有助于評估冠心病患者的病變范圍。將來或可通過使用ALP抑制劑、激活無機焦磷酸鹽的代謝途徑來降低ALP水平、減少血管鈣化，從而降低冠心病的發病率。