維生素K2的生理功能及應(yīng)用現(xiàn)狀

牟京霞 劉建民（．濟(jì)南舜源專利事務(wù)所有限公司，山東 濟(jì)南50000；．山東惠仕萊生物科技有限公司，山東 濟(jì)南50000）

維生素K2是一種脂溶性的維生素，在常溫下是黃色晶體粉末，沒有氣味，維生素K2對(duì)光和堿比較敏感，對(duì)溫度、濕度及酸相對(duì)穩(wěn)定，具有耐熱性，并且非常易溶于石油醚、正己烷，溶于乙醇，輕微溶于甲醇，不溶于水，熔點(diǎn)在35-70℃。

在鈣和骨骼的代謝過程中，維生素K是必須的物質(zhì)。在自然界中維生素K2主要存在于原核生物中，具有多種生理藥理功能，具有很高的應(yīng)用價(jià)值，維生素K缺乏將導(dǎo)致低羧化、無活性Gla蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致出血、骨質(zhì)疏松及動(dòng)脈鈣化等多種疾病。

1 維生素K2概述

維生素K(Vitamin K，VK)是一類含有2-甲基-1,4-奈醌環(huán)的脂溶性物質(zhì)的統(tǒng)稱（見圖1）。早在1982年，Bentley等就初步闡明了細(xì)菌內(nèi)維生素K2的生物合成機(jī)制，對(duì)其合成途徑有了初步認(rèn)識(shí)。維生素K2由蔡醒環(huán)和異戊二烯側(cè)鏈組成，合成途徑主要包括糖酵解(EMP)途徑、磷酸戊糖(HMP)途徑、甲經(jīng)戊酸(MVA)途徑、甲奈醌合成(MK)途徑4個(gè)部分

圖1 維生素K1和維生素K2的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 維生素K2的生理功能及作用機(jī)理

自從1975年P(guān)ettifor 等首次提出維生素K參與人體骨代謝假說之后的幾十年，有關(guān)維生素K，尤其是其中維生素K2生理功能的深入持續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)除了傳統(tǒng)的凝血功能之外，其在維持正常的骨鈣代謝、保護(hù)心血管健康、預(yù)防肝癌及肝硬化，預(yù)防老年癡呆，降低II型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，預(yù)防靜脈曲張及促進(jìn)人體皮膚健康等諸多方面具有重要的生理功能，維生素K 缺乏不僅體現(xiàn)在凝血障礙，更容易表現(xiàn)在骨與血管疾病方面。

2.1 凝血功能

維生素K 具有凝血功能已廣為人知。凝血過程中的許多凝血因子的生物合成有賴于維生素K 的存在，如凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、凝血因子Ⅵ（轉(zhuǎn)變加速因子前體）、凝血因子Ⅸ（凝血酶激酶組分）和凝血因子Ⅹ。4 種凝血因子的功能是防止出血和形成血栓。它們依賴維生素K 將其分子中特異性谷氨酸殘基羧化為γ-羧基谷氨酸（Gla），與鈣結(jié)合后，啟動(dòng)凝血機(jī)制，而維生素K正是參與羧化過程必不可少的羧化酶的輔酶。

目前的研究發(fā)現(xiàn)，至少有12種維生素K依賴性蛋白質(zhì)。除上述4個(gè)凝血因子外，血漿中還有蛋白質(zhì)C、S、Z和M 4種，其中蛋白質(zhì)C的功能是在凝血系統(tǒng)中起抗凝劑的作用，它在一種血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白質(zhì)血栓形成素存在下，由凝血酶（因子Ⅱa）激活，與蛋白質(zhì)S形成復(fù)合物而活化，是特異性水解活化的蛋白質(zhì)因子Ⅴ和Ⅶ失活，抑制凝血作用。

2.2 參與骨代謝，維護(hù)骨健康

維生素K2通過顯著地促進(jìn)Ca2+在骨骼上的礦化及抑制骨鈣流失全面調(diào)控骨骼代謝過程：

（1）維生素K 增加腸道對(duì)鈣的吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制尿及糞便鈣的排泄，逆轉(zhuǎn)去卵巢大鼠的骨鈣流失，顯著促進(jìn)鈣平衡。

（2）維生素K顯著提高骨礦化率。維生素K是谷氨酸γ-羧化酶的輔酶，將谷氨酸殘基羧化為γ-羧基谷氨酸（骨鈣素），其水平直接決定羧化骨鈣素濃度。骨鈣素是骨鈣化的關(guān)鍵因子，與羥磷灰石有特殊親和性，其結(jié)合牢固性受羧化程度的影響，只有羧化過的骨鈣素才能與Ca2+結(jié)合實(shí)現(xiàn)骨的礦化，沒有維生素K，鈣調(diào)節(jié)將被中斷。

（3）維生素K 顯著抑制骨鈣流失。維生素K 通過抑制COX4 的表達(dá)和前列腺素的合成特異性誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，并通過抑制組織蛋白酶K的mRNA表達(dá)抑制骨基質(zhì)的溶解。

2.3 維護(hù)心血管健康

維生素K2是人體鈣和骨骼代謝的必需物質(zhì)，維生素K缺乏將導(dǎo)致鈣代謝紊亂，在病理學(xué)上，與鈣代謝相關(guān)的常見疾病所累及的組織除骨外，還包括軟骨和動(dòng)脈血管，有證據(jù)表明，在這三類組織中都存在相同的原理和機(jī)理來控制鈣的釋放或蓄積，維生素K 缺乏，不僅易誘發(fā)骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎還會(huì)導(dǎo)致血管硬化、畸形等心血管疾病。維生素K在人體內(nèi)除了可以合成骨鈣素（BGP）之外，還可以合成基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白（MGP），MGP 是由軟骨中軟骨細(xì)胞和血管系統(tǒng)中的平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生。研究表明，MGP 對(duì)軟骨和血管鈣化具有強(qiáng)烈的抑制作用，在轉(zhuǎn)基因MGP 不足的大鼠體內(nèi)，所有動(dòng)脈表現(xiàn)出明顯鈣化，最終導(dǎo)致胸部或腹部大動(dòng)脈破裂在第八周前死亡。近年來，大量的流行病學(xué)研究及人體臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)維生素K2（MK-7）對(duì)心血管尤其是動(dòng)脈鈣化防治方面的重要生理功能。

3 維生素K2的應(yīng)用現(xiàn)狀

根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，十年前，用于治療骨質(zhì)疏松藥物方面的全球市場(chǎng)份額就達(dá)到了萬億美元的標(biāo)準(zhǔn)，而用于治療心血管疾病藥物方面的全球市場(chǎng)份額也有一千多億美元。而這一數(shù)字更是逐年上升，到了近幾年，就單美國(guó)一個(gè)國(guó)家的藥物市場(chǎng)，每年用于治療骨質(zhì)疏松及心血管疾病方面的藥物市場(chǎng)份額就分別達(dá)到了幾百億及數(shù)千億美元的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前，全球?qū)K2的需求量仍保持著逐年遞增的趨勢(shì)，切每年的增長(zhǎng)幅度都在10%左右。其中是以美國(guó)、日本、西歐及澳大利亞為主要的消費(fèi)群體，而其中又是以美國(guó)為重中之重，占到了全球消費(fèi)市場(chǎng)的三層以上。然而，VK2產(chǎn)品的主要生產(chǎn)基地都在日本，占到了全球生產(chǎn)數(shù)量的九層左右，其中最具代表的生產(chǎn)企業(yè)有日清、帝國(guó)和衛(wèi)材三家。目前，國(guó)際市場(chǎng)上的VK2純品的價(jià)格在每公斤200萬-400萬元人民幣之間。可以看出VK2的國(guó)際市場(chǎng)價(jià)格還是很高的，而導(dǎo)致這一問題的原因一方面是因?yàn)楫?dāng)前VK2的全球產(chǎn)量還比較偏低，另一方面是因?yàn)橄掠畏蛛x純化的成本也相對(duì)較高，當(dāng)前情況下，下游的純化成本已經(jīng)可以和生產(chǎn)成本相媲美，使得整個(gè)生產(chǎn)成本提高了一倍。雖然廣東雙駿生物科技有限公司獲得了維生素K2生產(chǎn)許可，成為了我國(guó)唯一的一家可生產(chǎn)維生素K2的企業(yè)，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的空白。但是，由于受到企業(yè)自身生產(chǎn)規(guī)模和產(chǎn)品質(zhì)量的限制，其還遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的需求，所以我國(guó)的維生素K2都還是主要依靠進(jìn)口。