嬰兒痙攣癥經ACTH治療發作控制后腦電圖對于復發的預測價值

林 希， 曾甲斌， 陳麗婷， 馬碧泓

嬰兒痙攣癥是嬰兒期年齡相關性癲癇性腦病，其特征是癲癇性痙攣發作，通常是成串的，腦電圖呈現高度失律，可伴有發育倒退。促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)是嬰兒痙攣癥的一線治療用藥[1-2]。但大量長期研究表明，即使是ACTH治療有效的患兒仍有相當一部分會復發，復發發作的類型既可以是痙攣發作，也可以是其他的發作形式[1,3]。筆者收集2013年1月—2017年12月住院的經初始ACTH治療的嬰兒痙攣癥患兒50例，觀察其發作控制后的腦電圖表現，探討腦電圖表現對復發的預測價值。

1 對象與方法

1.1對象 50例中，男性36例，女性14例，年齡(11.4±10.1)月(2～50月)，起病年齡2～23月。臨床表現為智力、運動發育均有程度不等的落后或倒退。22例未予抗癲癇藥物治療；28例口服抗癲癇藥物治療仍無法控制發作，具體用藥包括丙戊酸鈉、托吡酯、左乙拉西坦、苯巴比妥等單藥或聯合治療。在病因構成方面，隱源性29例，癥狀性21例(腦發育不全7例，腦軟化灶5例，結節性硬化4例，胼胝體發育異常2例，唐氏綜合征2例，局灶性皮層發育不良1例)。入組標準：(1)有明確痙攣發作；(2)ACTH治療前發作間期腦電圖顯示高度失律或不典型高度失律；(3)首次使用ACTH治療；(4)經ACTH初始治療2～4周，發作控制時間≥1月。

1.2方法

1.2.1收集臨床資料 回顧性分析患兒的臨床資料并進行隨訪，包括患兒的起病年齡、病因分類、ACTH治療后的腦電圖及復發情況。其中，病因分為隱源性與癥狀性兩大類。因嬰兒痙攣癥系癲癇性腦病，故多數國內外研究不考慮特發性病因[4-5]。

1.2.2ACTH治療的劑量與療程 參照文獻[6-7]的方法，采用小劑量ACTH(上海第一生化藥業有限公司)治療方案，1 IU·kg-1·d-1靜脈滴注治療，觀察2周。若有效，則維持原劑量再用2周；若無效，加量至25 IU·kg-1·d-1，再用2周。總療程為4周。

1.2.3視頻腦電圖監測 患兒均在ACTH治療前后行視頻腦電圖監測，按國際10～20系統安放19導記錄電極。監測時間為3～4 h，包括至少1個完整的清醒-睡眠-覺醒周期記錄。ACTH治療后的視頻腦電圖監測于癲癇性痙攣發作控制后1月左右進行。

1.2.4分組與隨訪 根據ACTH治療后的腦電圖表現，將50例患兒分為正常組、不正常組及高度失律組，并分析3組的復發情況與癲癇復發的關系。癲癇復發定義為在初始癲癇性痙攣控制1月后又出現任何一種形式的發作，包括癲癇性痙攣復發和其他發作類型。患兒每4～6月于小兒神經專科門診復查血常規及肝腎功能，并根據患兒的發作控制情況，續用或調整抗癲癇藥物，每年復查1次視頻腦電圖。所有患兒均完成1～5年規則隨訪。

2 結 果

50例患兒分為3組，即正常組(無癲癇波，腦電圖可以正常或異常，n=11)、不正常組(有癲癇波但無高度失律，n=33)及高度失律組(典型或不典型高度失律，n=6)。3組的性別、起病年齡、病因構成差別無統計學意義(P>0.05，表1)。50例中，于發作完全控制1月后復發的有22例(44%)，其中癲癇性痙攣18例，局灶性發作4例。復發與治療后腦電圖密切相關，腦電圖正常組、不正常組及高度失律組的復發率分別為9.1%，48.5%及83.3%，3組間差別均有統計學意義(P<0.01)。腦電圖正常組的復發率(9.1%)明顯低于異常組(不正常組+高度失律組，53.8%)，差別具有統計學意義(P<0.01)；非高度失律組(正常組+不正常組)的復發率(38.6%)低于高度失律組(83.3%)，差別具有統計學意義(P<0.05)。具體見表2。

表1 50名痙攣癥患兒的一般資料

表2 3組間復發率比較

表中數據為n(%). 正常組、不正常組及高度失律組兩兩比較，▲：P<0.01；與正常組比較，☆：P<0.01；與高度失律組比較，△：P<0.05.

3 討 論

嬰兒痙攣癥是嬰幼兒期相對常見的難治性癲癇綜合征。多數患兒起病后有智力、運動發育明顯倒退現象，如不及時控制發作，改善腦電圖表現，將對嬰幼兒的運動及認知功能造成不可逆的影響。目前，國內外共識均推薦ACTH作為嬰兒痙攣癥的一線用藥[8-9]。Lux等提議，嬰兒痙攣癥的治療包括兩種主要結局：臨床結局(定義為癲癇發作完全控制)和腦電結局(定義為癲癇性痙攣發作終止和腦電圖高度失律的消失)[10]。在ACTH的短程研究中，癲癇性痙攣發作控制率(主要是臨床結局)為59%～100%；高度失律消失的概率為57%～97%。既往大部分研究提示，20%～50%對ACTH有效的嬰兒痙攣癥患兒存在治療后復發[11-13]。本研究中，22例(44%)初始治療有效的患兒經歷了復發，與文獻報道接近。陳國利等對53例ACTH治療的嬰兒痙攣癥患兒隨訪6月～10年，復發率為51.6%，復發形式以肌陣攣發作、痙攣發作及局灶性發作為主[14]。說明嬰兒痙攣癥復發時的發作類型不再局限于痙攣發作，也可有其他發作類型。

本研究提示，經ACTH初始治療腦電圖轉為正常的患兒，其復發率(9.1%)明顯低于腦電圖異常的患兒(53.8%)；高度失律消失的患兒，其復發率(38.6%)遠低于高度失律未消失(83.3%)的患兒。國內有學者采用Logistic多元回歸的方法研究嬰兒痙攣癥緩解后復發的危險因素，認為起病年齡、治療后起效時間與嬰兒痙攣癥緩解后復發密切相關，治療前腦電圖的改變未納入復發的危險因素[15]，但該研究并未提到治療后腦電圖對于發作預后的影響。Yamada等報道了71例嬰兒痙攣癥患兒在經過多種藥物初始治療(包括ACTH、維生素B6、氨己烯酸、多種抗癲癇藥物)痙攣發作控制后，觀察其治療后的腦電圖，并隨訪>3年，共有47例患兒復發，總體復發率達66%；如治療后腦電圖恢復正常，其復發率僅為17%，而腦電圖異常組的復發率則高達75%[16]。在復發后的發作類型中，上述文獻復發的47例中，痙攣發作23例，局灶性發作24例，無全面性發作病例。本研究亦未觀察到復發時表現為全面性發作的病例。Hayashi等報道了39例嬰兒痙攣癥患兒，在經過ACTH治療后1月，無論病因是什么，腦電圖癲癇樣放電與發作結局有顯著相關性，規律隨訪3年以上，發現在治療的早期階段，腦電圖無癲癇波的患兒發作控制率明顯優于有癲癇波的患兒[17]。本研究結果與之一致。2015年ILAE兒科專委會專家組在對于嬰兒癲癇診治的建議中提到，即使嬰兒沒有明顯的痙攣發作，仍應積極治療高度失律腦電圖，不宜延遲治療[18]。提示嬰兒痙攣癥的治療目標不僅是控制癲癇性痙攣發作，還應該包括改善腦電圖，至少應達到治療后腦電圖高度失律消失的目標。

綜上所述，經ACTH治療后發作控制的嬰兒痙攣癥患兒，其發作控制后的腦電圖改變對于癲癇復發有一定預測價值。治療后腦電圖正常的患兒，復發率低于腦電圖異常的患兒，尤其是治療后仍存在高度失律現象的，復發率明顯增加。因此，對于嬰兒痙攣癥的患兒，一個好的發作預后是與癲癇性痙攣發作控制后的腦電圖改變密切關聯的，治療上，除了終止癲癇性痙攣發作，還應重視腦電圖高度失律的治療，從而減少復發，改善預后。