強直性肌營養不良的臨床特征、肌電圖及肌肉病理研究

劉 磊,陳 燕,曹秉振,呂涌濤,胡懷強,趙修敏,馮肖亞,克丙申,郇 英

(1.山東省立第三醫院 神經內科，山東 濟南 250031；2.解放軍第960醫院 神經內科，山東 濟南 250031)

強直性肌營養不良(myotonic dystrophy,DM)是一種常見的常染色體顯性遺傳病，臨床上主要表現為肌強直、肌無力和肌萎縮，常伴有白內障、心律失常、糖尿病、禿發、多汗、性功能障礙和智力減退等全身多系統受累的表現。根據發病年齡不同，臨床上將DM分為成年型DM和先天型DM。通常成年型發病年齡為20～25歲，癥狀相對較輕，預后較好，具有明顯的遺傳早現現象；先天型患兒，在出生時即發病，病情往往極重，常常在短時間內死亡，很少能活過35歲。此外，根據肌強直及肌萎縮累及的部位，又將其分為經典型DM和主要累及肢體近端及肢帶肌的近端強直性肌病(PROMM)或稱為近端強直肌性營養不良(PMD)。PROMM中樞神經系統往往很少受累。DM在全球發病率約為1/8000，但DM在世界各地的發病率不一，DM在日本的發病率接近1:10萬，在歐洲為(3～15):10萬[1]，臺灣的研究報告表明，臺灣DM發病率為0.46/10萬[2]。

兩型強直性肌營養不良患者之間的臨床癥狀及體征非常相似，均可出現多系統受損的臨床表現，如：肌強直、肌無力、肌萎縮、禿頂、眼部損害(白內障)及內分泌的改變，實驗室檢查可見肌酶輕度增高或正常，肌電圖可見特征性肌強直電位，部分患者可見周圍神經受損，肌肉活檢顯示肌纖維的肥大及萎縮，肌細胞變性，Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維均可受累，但在不同兩型DM患者，可表現為某一種類型的肌纖維損害為主。二者臨床表現也有不同點：在發病年齡上，DM1存在先天性發病，并常伴有嚴重智力障礙，DM2至今沒有先天性發病的報道，且DM2極少損害中樞神經系統；DM1肌萎縮常較嚴重，而DM2肌萎縮少見；DM2常見的臨床表現為肌肥大和肌肉疼痛，肌無力表現為近端或遠端無力，DM1的肌肥大及肌肉疼痛少見，肌無力以遠端為主。

1 臨床資料

共收集2008-2011年在解放軍第960醫院神經內科的住院臨床診斷為DM的患者5例，其中2例來自山東省梁山縣同一家系，家系內3代9人中有2例發病。診斷標準：①中青年起病，慢性病程；②臨床表現為肌強直、肌無力、肌萎縮；③肌電圖可見強直電位；④肌肉病理符合強直性肌營養不良。

患者1：溫某，女，32歲，因“進行性四肢無力、活動不靈10年”于2009年12月2日住院。患者于10年前無明顯誘因出現雙手無力、抓握困難，雙手握緊拳后松開困難，遇冷時上述癥狀加重，天熱時癥狀減輕。8年前出現雙下肢無力，上樓抬腿費力，雙手握拳后伸直費力較前明顯加重，并出現抬頭費力，未行治療,病情進行性加重，近2年患者出現走路容易被絆倒，四肢肌肉有肉跳，咀嚼費力,視力有所減退，并出現月經不規律。曾到石家莊等多家醫院就診，給予激素治療后上述癥狀有所好轉，停用激素后上述癥狀再次加重。既往體健。家系內3代共9人(圖1)，姐妹兩人發病，發病年齡均為22歲。入院查體：心肺腹體檢無異常。專科查體陽性體征：雙眼閉合力稍弱，雙側胸鎖乳突肌萎縮，雙上肢近端肌力Ⅴ-級，握力Ⅳ級，雙手背屈肌力為Ⅲ級，跖屈正常。雙下肢近端肌力Ⅴ-級，遠端背屈Ⅱ級，跖屈Ⅳ+級，雙側腱反射對稱性減弱(+)。實驗室檢查：肌酶：α-羥丁酸脫氫酶：201 U/L；肌酸激酶522 U/L；肌酸激酶同工酶：12 U/L血糖：5.3 mmol/L,大致正常心電圖。血常規、肝功能、腎功能、離子、血脂、血糖、凝血、肌鈣蛋白、尿常規、大便常規、感篩未見明顯異常。肌電圖：所檢肌肉以短時限、低波幅、多相波電位為主，提示肌源性損害并見肌強直電位，腓神經運動神經傳導誘發電位波幅降低。不排除肌強直性肌營養不良(圖2、3)。肌肉病理：左脛神經肌肉活檢所示HE染色：光鏡下示肌纖維大小明顯不等，以肥大肌纖維為主，少量散在萎縮肌組織，壞死肌纖維少見，再生肌纖維可見，內核肌纖維明顯增多，占80%～90%，縱切面可見核鏈形成。未見肌漿塊形成，肌間隙增寬，結締組織贈生明顯，未見淋巴細胞浸潤，直管結構及形態正常；MGT染色未見破碎紅纖維和鑲邊空泡。NADH-RT染色兩型肌纖維分辨不清(圖4)。5例患者臨床特征，見表1。

圖1 家系1的遺傳家系圖。紅色患者為該家系的先證者

圖2 患者1的肌電圖可見肌強直電位 圖3 患者1肱二頭肌短時限、低波幅、多相波電位為主

圖4 患者1的左脛神經肌肉活檢a.HE染色(×400)：光鏡下示肌纖維大小明顯不等，以肥大肌纖維為主，少量散在萎縮肌組織，壞死肌纖維少見，再生肌纖維可見，內核肌纖維明顯增多，占80%～90%，縱切面可見核鏈形成。未見肌漿塊形成，肌間隙增寬，結締組織贈生明顯，未見淋巴細胞浸潤，直管結構及形態正常。b.MGT染色(×400)：未見破碎紅纖維和鑲邊空泡。c.NADH-RT染色(×400)：兩型肌纖維分辨不清。

表1 5例患者臨床特征

圖5 患者3的肌肉活檢a.HE染色(×400)：肌纖維明顯大小不等，散在萎縮及少數輕度肥大，無變性壞死肌纖維，肌膜核增多，內膜核多見，未見肌漿塊，未見炎性細胞浸潤，血管結構正常。b.MGT染色(×400)：未見破碎紅纖維和鑲邊空泡纖維。c.NADH染色(×400)：兩型肌纖維比例大致正常，但1型纖維變小萎縮，肌原纖維網紊亂，可見酶缺失或蟲蝕現象，2型纖維大致正常，少量肥大。

圖6 患者4的左肱二頭肌活檢a.HE染色(×400)：肌纖維明顯大小不等，呈雙峰分布。散在萎縮和小群萎縮，肌纖維形態不一，有變鈍變圓的，有角形和不規則的，肥大肌纖維比例多于萎縮肌纖維。每束肌纖維病變程度不同，可見不透明肌纖維，個別肌纖維有空泡樣改變，未見肌纖維壞死，再生和劈裂肌纖維，未見核內移、肌膜核增多現象和肌漿塊。個別肌束肌內膜下結締組織輕度贈生，肌間質增寬，間質小血管未見明顯異常。b.MGT染色(×400)：未見破碎紅纖維和鑲邊空泡。c.NADH染色(×400)：以選擇性1型肌纖維萎縮為主，2型肌纖維肥大改變，無明顯肌原纖維網紊亂。

圖7 患者5的肌肉組織活檢a.HE染色(×400)：光鏡下顯示肌纖維大小輕度不等，散在少量萎縮纖維，可見不透明纖維，肌纖維肥大不明顯，核內移多見，未見肌漿塊，無明顯結締組織增生。b.MGT染色(×400)：未見RRF和鑲邊空泡纖維，血管結構及形態正常，無炎性細胞浸潤。c.NADH-RT染色(×400)：顯示兩型纖維比例正常，少量部分1型纖維變鈍變小。

2 討 論

強直性肌營養不良是一種以肌無力、肌萎縮、肌強直為主要特點的常染色體顯性遺傳疾病，常伴隨白內障、心律失常、糖尿病、禿發、多汗、性功能障礙和智力減退等多系統受累的臨床表現。目前在分子生物學水平上將其可分為DM1和DM2[3]。兩者臨床表現具有共同點，都表現為肌強直、肌無力、肌萎縮，也具不同點，如DM1成年型患者平均發病年齡20～40歲；DM2發病年齡在13～67歲，中位年齡48歲。

兩型DM的臨床表現較相似[4]：①肌強直、肌無力、肌萎縮；②面肌、屈勁肌、肢體遠近端肌肉均可受累；③眼部受累，主要表現為白內障；④心臟受累，主要表現心律不齊及傳導阻滯；⑤男性性功能低下、睪丸萎縮；⑥糖尿病或糖耐量異常；⑦低γ丙球蛋白血癥，肌酸激酶和卵泡刺激素水平增高[5]。兩者不相同的是，DM2主要臨床表現為肌痛[6]，肌萎縮少見且程度較輕，不損傷中樞神經系統，常見腓腸肌肥大。至今未發現DM2先天性患者，及類似DM1患者那樣嚴重的中樞神經系統損害病例報告[7]。

目前診斷DM的標準[8]主要為：①青中年起病，進展緩慢；②常有明顯的家族史；③臨床表現為肌強直、肌萎縮、肌無力，肌萎縮主要以面部、頸部、肢體遠端肌肉為主，伸肌重于屈肌；④全身多系統受損，其中白內障、男性禿頂是本病的突出體征；⑤肌電圖表現為特征性的肌強直電位和肌源性損害；⑥肌肉活檢顯示主要的肌肉病理為核內移、核鏈形成、肌萎縮以Ⅰ型纖維為主。一般根據以上臨床和病理方面的特點進行診斷，但是對輕型或不典型病例則需借助分子生物學方法進行基因診斷，直接測定DMPK基因CTG重復序列的長短已經成為確診DM1的依據。

本次共收集5例患者，男1例，女4例，發病年齡為15～36歲，中位年齡為22歲，其中2例來自同一家系，家系內其他成員均無類似臨床表現，且2例均未有子女，家族遺傳現象不明確。5例均以肌無力為首發癥狀，并伴有肌萎縮、肌強直，病程為5～15年，平均10.4年，均存在肌萎縮，主要表現為面肌、胸鎖乳突肌及肢體遠端肌肉萎縮，5例患者均接受心電圖檢查，且心電圖均正常，眼科檢查均未見患有白內障，同一家系內2例患者均為女性，1例未生育，1例生有1子，但出生后即夭折，表明該家系內患者生殖系統受累，肌電圖檢查5例均為肌源性損害，均可見肌強直電位，有3例可見周圍神經波幅降低，提示周圍神經損害。

已經證明，DM的典型骨骼肌病理改變為肌纖維大小不一，形態成角形、圓形和不規則形；有大量核內移纖維，伴較多的肌纖維肥大、增殖和分裂，但無明顯的肌纖維壞死，萎縮肌纖維可出現明顯的肌漿塊為本病的特點，但并非每個患者都出現，ATP酶染色顯示肌纖維萎縮以Ⅰ型為主，Ⅱ型肌纖維肥大，可有肌源性群組化現象[9]。

本次觀察的5例患者4例在我科行肌肉活檢術，1例為院外檢查，可見肌纖維明顯大小不等。存在萎縮和肥大，肌萎縮主要表現為Ⅰ型肌纖維，肌纖維形態不一，有變鈍變圓的，有角形和不規則的，肥大肌纖維比例多于萎縮肌纖維。每束肌纖維病變程度不同，可見不透明肌纖維，個別肌纖維有空泡樣改變，壞死肌纖維少見，再生肌纖維可見，內核肌纖維明顯增多。1例患者病理縱切面可見核鏈形成。5例患者均未見肌漿塊形成，研究顯示肌漿塊陽性率不足50%，所以肌肉活檢未見肌漿塊不能排除DM的診斷。綜上所述，5例患者均表現為肌纖維萎縮及肥大，且部分患者可見肌漿塊及核鏈，病理均符合強直性肌營養不良的診斷。強直性肌營養不良的骨骼肌病理改變，對本病的診斷和鑒別診斷有重要的臨床意義。

基因檢測可以對 DM 患者明確診斷和分型，根據其致病基因位點的不同分為兩種類型：DM1型為染色體19q13.3的DMPK基因3’端非翻譯區三核苷酸CTG序列異常重復擴增所致和DM2型為染色體3q21.3的ZNF9基因第一內含子中四核苷酸CCTG重復序列的異常擴增所致。DM的發病機制尚不清楚，目前公認的學說為一種獲得性RNA毒性機制致病，異常擴增的CUG或CCUG在細胞核中異常聚集，影響剪切因子水平，進而導致多種mRNA剪切異常，引起多系統損害的臨床表現[10-11]，文獻報道，發現CTG的重復數目與肌肉病理核內移纖維比例呈正相關，即CTG的重復個數越多，肌肉病理核內移受累的程度越重；這與Brook等[12]的研究結果相一致。側面反映肌肉病理診斷的重要性。強直性肌營養不良癥通過基因檢測可以明確該病的分型診斷，但可能存在未知的致病基因[13-14]。本組患者未行基因檢測，待隨訪后完善基因檢測。因此在臨床工作中需仔細追問病史，結合患者的肌電圖及肌肉病理結果予以診斷，注意與先天性肌強直、先天性副肌強直、面肩-肱型肌營養不良癥鑒別。確診仍需基因診斷。

治療上：大多數患者可以通過防止各種刺激尤其是寒冷和過度運動，能夠保持很好的生活質量。美西律可用于改善肌強直癥狀。對于以肌無力為主要癥狀的患者可以添加噻嗪類利尿劑。隨著對強直性肌營養不良分子機制的研究，現已提出更為有效 、特異的新治療方法。靶向分子治療尤其是反義寡核苷酸(ASO)治療于體外、動物模型中都已經取得了成功有研究給予強直性肌營養不良Ⅰ型轉基因小鼠全身給予ASO，快速的敲除了骨骼肌中 CUG(exp)RNA，糾正該病的生理學、組織病理學、轉錄組學特點，且用藥結束后藥效持續了1個小時[15]。但在人體試驗中如何在無毒的劑量下 ，準確的選定受累組織仍然是一個難題。強直性肌營養不良Ⅰ型的早期死亡70%是由心肺并發癥引起，積極的監控及及時治療可有效的減低病死率及患病率。