2019年度國家自然科學基金臨床腫瘤研究方向分析及思考

宋永喜 馮玉寬 洪雪輝 金雅瓊 戴潔 陳怡文 藺志杰 夏慶華 劉瑩 呂群燕

腫瘤學是醫學科學研究中最為活躍的領域之一，隨著細胞生物學、發育生物學、遺傳學、免疫學等迅速發展，科學研究范式的改變以及多學科的交叉融合，腫瘤學基礎研究取得了一定進展，腫瘤學科申請項目數量及質量也逐漸提高。本文就2019年度國家自然科學基金臨床腫瘤學科面上項目、青年科學基金項目以及地區科學基金項目的申請與資助情況進行介紹，并從不同角度深入分析面上項目的研究方向，討論臨床腫瘤的代表性研究方向及研究前沿，旨在為廣大科研和醫務工作者今后申請國家自然科學基金提供參考。

1 2019年度臨床腫瘤學科申請項目與資助概況

腫瘤學科（H16）下設25個二級申請代碼，其中H1615-H1626 屬于臨床腫瘤學科，包括呼吸系統腫瘤、消化系統腫瘤、神經系統腫瘤（含特殊感受器腫瘤）、泌尿系統腫瘤、男性生殖系統腫瘤、女性生殖系統腫瘤、乳腺腫瘤、內分泌系統腫瘤、骨與軟組織腫瘤、頭頸部及頜面腫瘤、皮膚、體表及其他部位腫瘤[1]。2019年度，臨床腫瘤學科面上項目申請3 219項，青年科學基金項目申請4 056項，地區科學基金項目申請820項，總計申請8 095項。經過初審、項目分組、同行評議、專家評審組會議等評審環節，最終資助面上項目470項，青年科學基金項目487項，地區科學基金項目75項，總計資助1 032項。各二級代碼下的申請與資助情況詳見表1。

2 研究內容概況

在受理的3 206項面上項目中，主要研究腫瘤細胞的申請項目有2 529項；以研究免疫細胞為主的非腫瘤細胞方向，申請項目有365項；涉及腫瘤微環境研究的申請項目有215項；研究體內大環境方向的申請項目有52項（圖1）。各二級代碼下申請項目的研究方向既有共同的科學問題，又有其系統腫瘤獨具的特色科學問題。其中，非編碼RNA、細胞代謝、翻譯后修飾、表觀遺傳學調控、腫瘤微環境、靶向治療/耐藥、免疫治療等是不同系統腫瘤的共性科學問題，而腸道微生物的研究是消化系統腫瘤特有的研究方向；男性/女性生殖系統及乳腺腫瘤的內分泌治療也是區別于其他腫瘤的特點；皮膚腫瘤的申請項目較多集中于DNA損傷修復的研究。

表1 臨床腫瘤學科申請項目/資助情況 （項）

圖1 按照研究主體劃分面上項目研究內容分布情況

3 代表性研究方向

通過Web of Science數據庫檢索申請項目數量比較多的研究方向，并比較各研究方向的論文數量和質量（H-index）情況，明確各系統腫瘤代表性研究方向（表2）。

3.1 非編碼RNA

非編碼RNA 的研究是申請項目較多的研究方向。此前miRNAs一度成為研究焦點，而隨著研究不斷深入，其他非編碼RNA 包括lncRNAs、circRNAs 以及新型非編碼小RNA 調控分子-tRNA 衍生片段（tRFs）也引起研究者的重視。申請項目的研究內容不僅有“點對點調控”（1個ncRNA調控1個基因的模式），也有“網絡調控”研究，其中包括ceRNA 網絡調控基因表達，elncRNA 網絡調控基因表達，ncRNA 發揮支架作用介導蛋白互作等；研究目標也不再局限于明確非編碼RNA 的功能，加入了非編碼RNA 非編碼能力鑒定、探索非編碼RNA起源、針對非編碼RNA研發藥物等。

結合國內外研究趨勢，發現非編碼RNA領域存在很多亟待深入探索的科學問題。首先，有研究報道某些非編碼RNA能夠編碼一部分肽段[2-3]，但非編碼RNA編碼的肽段本身具有什么功能尚不清楚，且研究肽段的功能也存在技術困難。其次，非編碼RNA轉錄本的二、三級結構常被忽略。近期國內一項研究揭示了circRNAs二級結構的重要功能及作用機制[4]，進一步提示非編碼RNA二、三級結構需要深入探索。此外，基于非編碼RNA研發核酸類藥物[5]以及研究新型核酸類藥物傳送方式（比如納米傳送[6]）對于非編碼RNA領域的臨床轉化研究也十分重要。

3.2 腫瘤免疫治療

國內外關于腫瘤免疫治療的相關研究主要集中于抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑臨床療效評價、評估免疫檢查點抑制劑療效的生物標志物研究、基于嵌合抗原修飾T細胞（chimeric antigen receptor-T，CAR-T）的腫瘤免疫治療、腫瘤免疫微環境調控以及腫瘤疫苗開發等主要科學問題。關于免疫治療的大多數申請項目目前主要研究以下內容：1）新免疫檢查點分子的識別與臨床轉化；2）腫瘤抵抗anti-PD-1/CAR-T治療的機制與逆轉策略；3）腫瘤微環境介導免疫逃逸的途徑；4）探討腫瘤逃避免疫細胞攻擊的分子機制。同時，也有少數申請項目開始關注天然免疫途徑抗腫瘤，腫瘤代謝與免疫應答的關聯，CAR-T新結構及多靶點CAR-T的開發，影響CAR-T細胞分化狀態的研究，CAR-T外其他抗腫瘤過繼免疫治療技術體系與策略的探索。

近年來，多學科交叉的研究模式促進產生了新的研究理念。如機械力與腫瘤免疫微環境，腫瘤血管及淋巴管的異質性以及細胞外基質的固體物質增加，往往使得腫瘤在其內部和周圍產生不正常的機械應力（包含固相和流體力），調控腫瘤免疫力效率[7-8]。此外，腫瘤基因突變異質性[9-10]、細胞死亡方式[11-12]、精神因素[13-14]等對腫瘤免疫的影響都是近年來新興的重要研究領域。

3.3 腫瘤微環境

針對腫瘤微環境的申請項目日益增多，尤其集中在腫瘤外泌體。項目多聚焦于外泌體促使成纖維細胞和間質細胞向肌成纖維細胞分化、重塑細胞外基質、誘導上皮間質轉化、幫助腫瘤細胞免疫逃逸、刺激血管生成等方面。此外，申請項目不再僅研究微環境對腫瘤細胞生物特性的調控，也重視研究腫瘤細胞對微環境的改造，以及腫瘤治療過程中微環境的變化及其生物學意義。腫瘤微環境在腫瘤免疫治療反應中的作用及機制探索也逐漸成為熱點，申請項目開始關注腫瘤微環境中的多種細胞如何作用于腫瘤細胞，協助其免疫逃逸實現轉移的分子機制。

表2 各系統腫瘤代表性研究方向

目前，腫瘤微環境領域中還有很多科學問題亟待探索，腫瘤微環境能夠限制T細胞有效到達腫瘤組織深部，導致T細胞無法在腫瘤組織內發揮有效抗腫瘤效應，如PD-L1表達等因素通常不利于T細胞發揮效應，這是影響腫瘤免疫治療療效的關鍵因素之一[15-16]；此外，不同個體遺傳背景、環境暴露和生活方式等因素累積造成的體細胞突變差異而引起的腫瘤異質性，體現了腫瘤微環境的個體時空差異，也是影響精準治療的關鍵[17]，值得深入研究。

3.4 腫瘤代謝

隨著生物技術的快速發展，Warburg 效應的內涵不再局限于糖酵解和三羧酸循環的改變，進一步被擴展為脂肪酸代謝、谷氨酰胺代謝、絲氨酸代謝等。有研究顯示，代謝重編程不僅影響腫瘤細胞本身的生物合成和能量代謝，作為代謝重編程過程中產生的各種致癌代謝物，還可作為蛋白翻譯后修飾的底物和轉錄輔因子，影響腫瘤細胞信號傳導和基因表達[18-19]；部分分泌型代謝物還可作為“信號分子”介導腫瘤細胞與微環境之間的相互作用，進而改造“癌周微環境”[20-21]，共同促進腫瘤發生發展。因此，找出并干預細胞代謝異常調控中的關鍵分子、修正細胞異常代謝，將成為腫瘤預防及治療的新思路。目前，越來越多的申請項目聚焦腫瘤細胞特定代謝改變與腫瘤轉移之間的關系，代謝重編程對腫瘤免疫微環境及免疫治療的影響機制等。結合文獻報道及申請項目來看，解析腫瘤細胞在不同應激狀況下獨特的代謝感受途徑及調控機制是目前亟待探究的科學問題；腫瘤代謝影響化療、放療、靶向治療、免疫治療等的治療抵抗及耐藥的分子機制尚待深入研究。

4 研究前沿

申請項目數較少的研究方向，同樣應用Web of Science 數據庫及H-index，對比國內外研究現狀，明確現階段中國各系統腫瘤的研究前沿（表3）。

表3 各系統腫瘤研究前沿

4.1 淋巴管新生

腫瘤淋巴管新生機制較為復雜，目前尚無定論。2019年的申請項目主要集中在淋巴管生成因子（VEGF-C、VEGF-D）及淋巴管新生的主要驅動力（VEGF-C/VEGF-D-VEGFR-3 信號軸），也有部分申請項目開始關注腫瘤相關巨噬細胞抑制淋巴細胞管腔形成的分子機制。結合國內外研究趨勢，發現淋巴管新生領域還有很多問題亟待解決。如腫瘤干細胞能直接或間接參與腫瘤誘導的淋巴管新生，最終促進腫瘤淋巴轉移[22]，但其中的細節及腫瘤干細胞、淋巴管新生與淋巴道轉移間的關系尚不清楚。另有研究表明腫瘤相關的成纖維細胞可通過刺激腫瘤細胞分泌特異性淋巴管生長因子，從而促進腫瘤淋巴管新生[23]，但中間信號通路不甚明確。此外，代謝在淋巴管新生過程中的作用研究甚少，現有研究指出脂肪酸β-氧化可為淋巴內皮細胞的增殖提供能量，并參與淋巴管標志物表達的表觀遺傳調控[24]，深入研究其他代謝方式對淋巴管新生也具有極其重要的意義。

4.2 新的細胞程序性死亡

4.2.1 細胞焦亡 細胞焦亡是一種依賴于caspase-1激活的促炎癥性和溶解性的特殊細胞程序性死亡方式。目前的申請項目多集中在caspase-1介導的經典焦亡途徑，另有小部分研究開始關注caspase-4、caspase-5 和caspase-11 介導的非經典細胞焦亡途徑。此外，焦亡過程中細胞核濃縮及染色體DNA斷裂、降解也是新興研究方向。目前，細胞焦亡在腫瘤免疫過程中的“雙刃劍”作用也日益引發關注。研究證實，細胞焦亡既可抑制腫瘤細胞增殖[25]，又可形成促進腫瘤細胞生長的微環境[26]，但細胞焦亡相關因子促進和抑制腫瘤發生發展的雙重作用機制亟待深入探索。

4.2.2 細胞鐵死亡 本質上是由于鐵過載造成細胞內脂質氧化物代謝失調，導致細胞氧化性死亡。目前，大多數申請項目聚焦于介導鐵死亡的關鍵因素—鐵代謝和脂質過氧化，也有部分研究立足于鐵死亡密切相關的其他途徑，如P53 途徑、核轉錄因子途徑、電壓依賴性陰離子通道途徑、硫轉移途徑等。近年來，研究已證實鐵死亡誘導劑Erastin 可以提高替莫唑胺、順鉑、阿糖胞苷和阿霉素在特定腫瘤上的化療作用[27-29]；另有研究應用青蒿素衍生物處理60 種癌癥細胞系，發現青蒿素衍生物可調控轉鐵蛋白等相關因子，導致細胞鐵死亡[30]。目前，腫瘤的多重耐藥是制約腫瘤療效的瓶頸問題，鐵死亡的發現為腫瘤治療和克服耐藥提供了新思路，也為新藥研發提供了新途徑。

4.3 細胞器

4.3.1 溶酶體 隨著生物技術發展，越來越多的申請項目開始研究細胞外環境中溶酶體在腫瘤侵襲轉移、血管生成等方面的作用機制，以及溶酶體酶的細胞內釋放引起細胞凋亡或自噬的分子機制。目前，化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，但耐藥一直影響著化療療效。研究表明，溶酶體與順鉑化療耐藥[31]、舒尼替尼靶向耐藥[32]、多柔比星化療耐藥[33]密切相關。因此，深入探索溶酶體的作用途徑、以其為靶點設計提高臨床療效的治療策略對腫瘤診治有著重要意義。

4.3.2 線粒體 線粒體作為機體的能量工廠，為生物體提供ATP 和大分子合成的前體，并提供還原物質，使細胞達到氧化還原穩態。目前，關于線粒體的申請項目數量不多，主要研究線粒體自噬相關科學問題。線粒體作為細胞的代謝中樞，雖然已被證實在腫瘤發生發展中有著重要作用，但其在代謝重編程中的作用尚不完全清楚，值得深入探索。

此外，也有一部分申請項目立足于內質網、中心體、高爾基體、核仁等其他細胞器在腫瘤發生發展中的作用機制。針對細胞器的研究愈發迫切，相信未來靶向細胞器的診療策略及藥物研發將在腫瘤治療中占據重要地位。

5 腫瘤研究新技術、新范式、新策略

腫瘤的演變是機體多層次、跨尺度相互關聯的復雜過程。從3206項面上項目的立題依據、研究內容、研究方案來看，關于腫瘤的科學問題定位不再滿足于研究特定基因的特定功能，而是能從宏觀/微觀、多層次、介尺度的視角探索科學問題本質。隨著生物技術發展，研究者逐漸開始關注染色質三維結構、相分離、三維基因組學、單細胞測序等領域；尋找能引發特異性抗腫瘤免疫反應的抗原并建立抗原組庫，篩選針對特定樹突狀細胞亞群或其他免疫細胞的佐劑；研制中國高發病毒相關的腫瘤治療性疫苗；研究傳統中藥或經典藥物對于機體的整體調節作用和抗腫瘤作用機制等，這些都將為腫瘤診斷及治療帶來新的機遇與挑戰。

6 結語

習近平總書記指出，“基礎研究是整個科學體系的源頭，是所有技術問題的總機關”，“要瞄準世界科技前沿，強化基礎研究，實現前瞻性基礎研究、引領性原創成果重大突破”。在國家自然科學基金資助下，基礎研究有了質的飛躍，多學科發展和交叉融合也使得腫瘤學邁入了高速發展期。縱觀2019年腫瘤學科申請項目，雖然研究內容不斷拓展，逐漸縱向深入，但是缺少前瞻性基礎研究和原創性成果。隨著國家自然科學基金委員會提出4 類科學問題屬性分類的資助導向，相信在“鼓勵探索，突出原創；聚焦前沿，獨辟蹊徑；需求牽引，突破瓶頸；共性導向，交叉融通”的戰略指導下，腫瘤基礎研究必將迎來更廣闊的前景。