血漿CPP、PTX3水平對穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄的診斷價值

林樸卿,齊悅,張良珍,楊秦南

1 廣州中醫藥大學祈福醫院,廣州 511495；2廣州市第一人民醫院

穩定性冠心病指慢性穩定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和急性冠狀動脈綜合征穩定階段[1]。穩定性冠心病患者雖然病情較為穩定，但冠狀動脈狹窄程度較重患者仍有較大急性心血管事件發生風險。當冠狀動脈狹窄程度≥70%時，心臟血供將明顯受到影響，冠狀動脈狹窄程度≥70%是介入手術指征之一[2]。冠狀動脈造影是評價冠狀動脈狹窄的金標準，但該方法有創。近年來研究顯示，生物學標志物在冠狀動脈疾病診斷、危險分層、治療指導和預后評價中均有重要價值，探討可反映穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的敏感生物學指標是臨床研究的熱點。炎癥反應、應激反應均參與動脈粥樣硬化進程，炎癥因子和應激因子指標被認為在冠心病診斷、危險分層中有重要價值[3]。和肽素(CPP)是一種新的內源性應激標志物，與急性心肌梗死、心力衰竭發生和預后密切相關[4,5]。正五聚蛋白3(PTX3)是近年來新發現與超敏-C反應蛋白同源性炎癥因子，主要來源于心臟和血管的損傷組織[6]。PTX3可降低動脈內已形成的粥樣硬化斑塊穩定性，促進血栓形成[7]。目前，CPP、PTX3在穩定性冠心病的相關報道較少。因此本研究探討了血漿CPP、PTX3在穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度診斷中的價值?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月～2018年2月廣州中醫藥大學祈福醫院心內科收治的131例穩定性冠心病患者。納入標準：①符合2013年歐美《穩定性缺血性心臟病診治指南》中穩定性冠心病診斷標準[8]；②實驗室數據、臨床資料完整。排除標準：①心臟病、惡性腫瘤、外周血管病變患者；②妊娠期、哺乳期婦女、絕經前婦女；③認知障礙和精神疾病?；颊呔凑諛藴蔎udkins法[9]進行冠狀動脈造影術，根據冠狀動脈狹窄率將冠狀動脈狹窄程度分為四級[10]：Ⅰ級狹窄(50.00%≤冠狀動脈狹窄率<70.00%)、Ⅱ級狹窄(70.00%≤冠狀動脈狹窄率<90.00%)、Ⅲ級狹窄(90.00%≤冠狀動脈狹窄率≤99.00%)、Ⅳ級狹窄(冠狀動脈狹窄率>99.00%)。將Ⅰ級歸為A組(69例)，Ⅱ～Ⅳ級歸為B組(62例)。本研究獲得廣州中醫藥大學祈福醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書，診療過程嚴格遵循倫理學原則，保障患者隱私和安全。

1.2 血漿CPP、PTX3水平檢測 受試者于清晨采集空腹靜脈血2～5 mL，置于TDZ4-WS低速自動平衡離心機(長沙湘智離心機儀器有限公司)4 ℃、3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，取血漿保存于-80 ℃超低溫冰箱(Thermo Fisher公司)。采用酶聯免疫吸附試驗測定血漿PTX3、CPP水平。儀器為意大利全自動酶免分析儀BIOBASE2000，試劑盒購自美國Epitope Diagnostics，操作流程嚴格按照儀器說明書實驗步驟進行。

1.3 資料收集 收集患者一般資料，包括年齡、性別、體質量指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、基礎疾病(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、既往病史(陳舊性心肌梗死、腦卒中、血運重建、冠心病家族史等)，生化指標包括空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及左心室射血分數(LVEF)、冠狀動脈造影檢查結果(冠狀動脈病變部位、支數、病變程度、SYNTAX積分)等。吸煙史定義為每日吸煙≥3支，連續超過1年；飲酒史定義為每日飲酒>100 g超過1年；生化指標均為入院24 h采集靜脈血所測結果；冠狀動脈病變程度分為閉塞性病變(狹窄完全狹窄)、彌漫性病變(冠狀動脈病變長度>20 mm)；SYNTAX積分從冠狀動脈優勢型、直徑縮窄量、側支、完全閉塞、三分叉病變、雙分叉病變、主動脈開口病變、血管嚴重扭曲、病變長度大于20 mm、嚴重鈣化、血栓、彌漫病變/小血管病變共12個項目進行評分，每個病變評分值相加為SYNTAX總分[11]。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。

2.2 兩組血漿CPP、PTX3水平比較 A組、B組血漿CPP水平分別為(1.95±0.47)、(0.85±0.29)ng/mL，血漿PTX3水平分別為(2.31±0.52)、(4.51±0.97)μg/L，A組血漿CPP、PTX3水平低于B組(t分別為15.905、16.403，P均<0.05)。

2.3 血漿CPP、PTX3水平與穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的關系 以冠狀動脈狹窄率≥70%為因變量(0=否，1=是)，年齡(連續性變量)、吸煙史(賦值：0=無，1=是)、高血壓(賦值：0=無，1=是)、糖尿病(賦值：0=無，1=是)、UA(連續性變量)、FPG(連續性變量)、HbA1c(連續性變量)、SYNTAX 積分(連續性變量)、LVEF(連續性變量)、CRP(連續性變量)、PTX3(連續性變量)為自變量，單因素Logistic回歸分析結果示，HbA1c、SYNTAX積分、LVEF、CPP、PTX3與穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄率≥70.00%有關(P均<0.05)，見表2。校正年齡、性別混雜因素，多因素Logistic回歸分析結果示，CPP(OR=2.053,95%CI: 1.524～6.359,P=0.000)、PTX3(OR=2.309,95%CI: 1.625～8.509,P=0.000)是穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄率≥70.00%的獨立危險因素(P均<0.05)。

表1 兩組一般資料比較

2.4 血漿CPP、PTX3水平診斷穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的價值 ROC曲線分析CPP、PTX3、CPP+PTX3診斷穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的曲線下面積(AUC)分別為0.641、0.758、0.872，95%CI分別為0.546～0.736、0.673 ～0.843、0.808～0.937，見圖1。計算約登指數，CPP、PTX3診斷穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的最佳截斷值分別為1.05 mg/L、3.76 μg/L，敏感性分別為62.90%、69.57%，特異性分別為72.58%、75.36%，CPP+PTX3診斷穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的敏感性和特異性分別為80.65%、88.41%。

表2 影響穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的單因素Logistic回歸分析

圖1 血漿CPP、PTX3、CPP+PTX3水平診斷穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的ROC曲線

3 討論

穩定性冠心病是最常見的冠心病類型，隱匿性強，無明顯臨床癥狀，早期發現有利于治療方案制定及患者長期預后改善。應激反應參與內皮功能調節和新生血管生成、宿主防御與細胞凋亡，是動脈粥樣硬化等心血管疾病發病的重要因素[12]。動脈粥樣硬化是冠心病發病基礎，炎癥反應貫穿動脈粥樣硬化形成、發展、破裂的整個過程，并可能促使了急性腦梗死的發生[13]。因此,應激、炎性相關指標對穩定性冠心病有較好提示意義。

CPP是精氨酸加壓素前體C-末端的糖基化多肽，由神經垂體分泌，參與精氨酸加壓素的形成和成熟。精氨酸加壓素在升高血壓、收縮血管、抗利尿循環等調節方面及心血管系統穩態維持和發病機制中扮演重要角色。CPP無受體和酶切點，在血漿中濃度高度穩定，不受血漿滲透壓影響，且除了經腎臟排泄外，在體內幾乎不降解，因此CPP相對于精氨酸加壓素能準確、可靠反映急性心血管事件的發生[14]。急性心肌缺血發生時心臟射血功能降低，血容量減少，血壓降低，下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活，CPP快速分泌并釋放入血，敏感反映機體血流動力學變化[15]。Ananth 等[16]研究發現，入院時CPP水平與急性抬高性心肌梗死患者心肌梗死面積、癥狀持續時間、冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關，提示CPP與心肌梗死患者冠狀動脈狹窄程度存在一定關系。目前少有CPP與穩定性冠心病的相關報道，CPP與穩定性冠心病狹窄程度的關系尚不明確。本研究通過檢測穩定性冠心病患者不同冠狀動脈狹窄程度患者血漿CPP水平發現，冠狀動脈狹窄程度≥70.00%患者血漿CPP水平明顯升高，提示穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度嚴重者血流動力學波動更為明顯?；貧w分析結果顯示，CPP水平升高與穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度獨立相關，校正年齡、性別混雜因素影響后，這種關系依然存在，提示CPP可作為穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度判斷的主要依據之一。冠狀動脈狹窄程度重，心功能受缺血缺氧影響泵血功能降低，循環血容量下降，刺激CPP分泌增加，CPP參與精氨酸加壓素形成，發揮代償性升壓作用[17，18]。ROC曲線分析CPP診斷穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度≥70.00%的敏感性為62.90%、特異性為69.57%，AUC為0.641，說明CPP對冠狀動脈狹窄程度≥70.00%的患者有較好診斷價值。

PTX3屬長鏈五聚體蛋白，定位于第3號染色體q25區內[19]，是一種典型的炎癥急性期反應蛋白，參與免疫、炎癥、細胞凋亡、血管重塑、動脈粥樣硬化等多種生物效應[20]。PTX-3在炎癥反應初級信號誘導下由固有免疫細胞(樹突細胞和巨噬細胞等)和血管細胞(血管內皮細胞、平滑肌細胞等)合成分泌[21]，改變動脈內已形成粥樣硬化斑塊的穩定性，導致血栓形成。PTX3主要表達于炎癥部位，存在時間持久，對炎癥反應更具敏感和特異性[22]。由于PTX3參與血管炎癥反應，其水平有效反映了血管炎癥活動程度[23，24]。國外研究證實，PTX-3在動脈粥樣硬化斑塊上有明顯表達，是動脈局部炎癥的敏感指標,且PTX3水平與動脈粥樣硬化斑塊的穩定性有關，PTX3水平越高，斑塊破裂可能性越大[25]，急性冠狀動脈綜合征不良預后發生率越高[26]。本研究發現，狹窄程度≥70.00%患者血漿PTX3水平高，提示PTX3可反映穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度。Liu等[27]檢測60例冠心病患者血漿PTX3水平發現，PTX3與Gensini評分呈正相關，說明PTX3水平與冠狀動脈病變程度密切相關。本研究回歸分析結果顯示，高水平PTX3是穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄率增加的危險因素。PTX3增加冠狀動脈狹窄程度的可能機制[28，29]：首先，PTX3大量釋放，放大血管炎癥反應，致冠狀動脈粥樣硬化，形成冠狀動脈狹窄并促使冠狀動脈狹窄進展。其次，PTX3高表達損傷內皮細胞功能，大量內皮細胞凋亡致血管內皮破損，誘導血小板集聚于管壁，形成血栓，致冠狀動脈管腔狹窄。第三，PTX3高表達介導級聯反應，誘導炎癥介質大量釋放，加重冠狀動脈炎性損傷，加速冠狀動脈狹窄進程。本研究ROC曲線分析PTX3對穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄診斷有較高效能，AUC為0.758，敏感性和特異性分別達72.58%、75.36%，略高于CPP，而聯合CPP和PTX3可將敏感性和特異性均在80.00%以上，提示同時監測血漿CPP、PTX3水平可提高對穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的判斷準確率。

綜上所述，穩定性冠心病患者血漿CPP、PTX3水平明顯升高，CPP、PTX3水平與冠狀動脈狹窄程度密切相關，可有效預測穩定性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度，為臨床干預提供有效參考。本研究不足之處在于納入樣本例數有限，研究結果尚待進一步擴大樣本例數、納入更多可靠指標來證實。