自擬宣肺固衛協定Ⅰ號方聯合鹽酸納洛酮注射液改善慢性肺心病呼吸衰竭患者心肺功能的臨床效果及對外周血IL-9、D-二聚體、vWF、ET-1水平的影響

周遠軍 楊道闊

【摘要】 目的：觀察自擬宣肺固衛協定Ⅰ號方聯合鹽酸納洛酮注射液改善慢性肺心病呼吸衰竭患者心肺功能的臨床效果，分析其對外周血白細胞介素-9（IL-9）、D-二聚體、血管性血友病因子（vWF）、內皮素-1（ET-1）水平的影響。方法：選取2017年1月-2019年1月本院收治的慢性肺心病呼吸衰竭患者82例。按照隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，各41例。對照組予以鹽酸納洛酮注射液治療，觀察組在對照組基礎上予以自擬宣肺固衛協定Ⅰ號方治療。比較兩組臨床效果、癥狀緩解時間、心肺功能及血清IL-9、D-二聚體、vWF、ET-1水平。結果：觀察組總有效率92.68%，顯著高于對照組的73.17%（P<0.05）;經治療，觀察組氣促、咳嗽、肺啰音、心悸的緩解時間均較對照組明顯縮短，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組RVEDD、PASP、cTnI水平均低于對照組，RVEF水平高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組FVC、FEV1、PaO2均高于對照組，PaCO2水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組外周血IL-9、D-二聚體、vWF、ET-1水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;觀察組、對照組的不良反應發生率分別為4.88%、7.32%，比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：自擬宣肺固衛協定Ⅰ號方聯合鹽酸納洛酮注射液利于促進慢性肺心病呼吸衰竭患者臨床癥狀的緩解，改善心肺功能、血氣指標、體內纖溶狀態，抑制炎性反應，保護內皮功能，具有較高的用藥安全性。

【關鍵詞】 自擬宣肺固衛協定Ⅰ號方 鹽酸納洛酮注射液 慢性肺心病 呼吸衰竭 心肺功能 IL-9 D-二聚體 vWF ET-1

The Clinical Effect of Self-designed Xuanfei Guwei Ⅰ Decoction Combined with Naloxone Hydrochloride Injection on the Improvement of Cardiopulmonary Function in Patients with Chronic Pulmonary Heart Disease and Respiratory Failure and the Effect of IL-9， D-dimer， vWF and ET-1 Levels in Peripheral Blood/ZHOU Yuanjun， YANG Daokuo. //Medical Innovation of China， 2020， 17（03）： 0-078

[Abstract] Objective： To observe the clinical effect of Self-designed Xuanfei Guwei Ⅰ Decoction combined with Naloxone Hydrochloride Injection on the improvement of cardiopulmonary function in patients with chronic pulmonary heart disease and respiratory failure， and to analyze the influence of its levels of interleukin-9 （IL-9）， D-dimer， von Willebrand factor （VWF）， endothelin-1 （ET-1） in peripheral blood. Method： From January 2017 to January 2019， 82 patients with chronic pulmonary heart disease and respiratory failure in our hospital were selected. According to the method of random number table， they were divided into control group and observation group， 41 cases in each group. The control group was treated with Naloxone Hydrochloride Injection， and the observation group was treated with Self-designed Xuanfei Guwei Ⅰ Decoction. The clinical effect， symptom relief time， cardiopulmonary function and serum levels of IL-9， D-dimer， vWF and ET-1 were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was 92.68%， which was significantly higher than 73.17% of the control group （P<0.05）. After treatment， the relieving time of dyspnea， cough， rale and palpitation in the observation group were significantly shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of RVEDD， PASP and cTnI in the observation group were lower than those in the control group， and the levels of RVEF was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， FVC， FEV1 and PaO2 in the observation group were higher than those in the control group， and PaCO2 level was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-9， D-dimer， vWF and ET-1 in peripheral blood of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group and control group were 4.88% and 7.32% respectively， with no significant difference （P>0.05）. Conclusion： The Self-designed Xuanfei Guwei Ⅰ Decoction combined with Naloxone Hydrochloride Injection can promote the relief of clinical symptoms， improve the cardiopulmonary function， blood gas index， fibrinolytic state in vivo， inhibit inflammatory reaction， protect endothelial function， and have high drug safety.

[Key words] Self-designed Xuanfei Guwei Ⅰ Decoction Naloxone Hydrochloride Injection Chronic pulmonary heart disease Respiratory failure Cardiopulmonary function IL-9 D-dimer VWF ET-1

First-authors address： Peoples Hospital of Shashi District， Jingzhou 434000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.03.019

慢性肺源性心臟病（簡稱慢性肺心病）是中老年常見的由肺動脈高壓引發的心臟病，多因慢性肺、胸廓疾病或肺血管病變所引起，患者存在肺功能和心功能減退，可出現右心室肥厚、擴大，甚至發生右心衰竭[1]。病程中容易發生呼吸道感染，進而加重患者缺氧的狀況，使肺循環阻力增加，導致肺動脈高壓，嚴重者會發生呼吸衰竭、心力衰竭、肺性腦病等，威脅患者的生命安全[2]。目前研究認為，病原菌感染是慢性肺心病患者并發急性呼衰竭的最常見原因[3]。呼吸道感染所引起的局部分泌物增多并加重缺血、缺氧是誘發呼吸衰竭的主要危險因素，多伴有右心功能不全及心律失常。目前，西醫臨床上多采取營養支持、降肺動脈壓力、吸氧、擴血管、抗感染、化痰等常規處理[4]。納洛酮為阿片受體拮抗劑，是當前治療呼吸衰竭的一線藥物，能夠發揮促進自主呼吸的建立、加強心肌收縮力、糾正低氧血癥、逆轉通氣抑制等效果[5]。中醫認為，痰瘀熱壅、氣道郁閉是急性呼吸衰竭的病機關鍵。本文結合多年臨床診治經驗，從辨證論治角度出發，探討采用自擬宣肺固衛協定Ⅰ號方聯合鹽酸納洛酮注射液治療慢性肺心病呼吸衰竭患者的臨床效果，并初步探討其可能的部分起效機制，期待為內科危重急癥的診治提供指導。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年1月本院收治的慢性肺心病呼吸衰竭患者82例。（1）診斷標準：慢性肺心病的診斷符合第八屆全國肺心病學術會議中制定的相關標準[6];呼吸衰竭診斷符合《全國肺部感染·呼吸衰竭·SARS學術會議紀要（呼吸衰竭部分）》中的相關標準[7];中醫診斷符合《中醫診療常規》中痰熱郁肺證的診斷標準，患者多見呼吸急促，短氣喘息，胸部滿悶，痰黃，黏稠難咯或咳嗽痰多，色白黏膩，口干咽燥，煩渴，大便干結，舌暗，苔薄膩或濁膩，脈滑或滑數[8]。（2）納入標準：年齡45～80歲;符合臨床癥狀明顯，伴有呼吸衰竭者;符合上述診斷標準;意識清晰，可維持正常溝通與交流;配合臨床治療及相關檢查;數據完整;入院前1個月內無相關藥物治療史。（3）排除標準：存在精神、智力障礙、語言、認知、意識障礙者;無法耐受者;嚴重心肺、肝腎功能不全、嚴重感染、高血壓者;惡性腫瘤者;近期進行手術者;左心疾病引起的氣胸、心功能不全、急性肺栓塞者。按照隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，各41例。患者及家屬知情同意，本研究經醫院倫理委員會研究同意。

1.2 治療方法 兩組患者均予以吸氧、解痙平喘、清除痰液、暢通呼吸道、控制呼吸道感染、糾正電解質紊亂等常規基礎治處理。（1）對照組在常規基礎上給予鹽酸納洛酮注射液（生產廠家：成都苑東藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20053316，規格：2 mL︰2 mg），首次負荷劑量以0.8 mg加入0.9%氯化鈉注射液15 mL靜脈推注，再將4.0 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL均勻混合后緩慢持續靜脈滴注，1次/d。（2）觀察組在對照組基礎上予以自擬宣肺固衛協定Ⅰ號方口服，處方如下：桑葉15 g，炙麻黃10 g，杏仁10 g，款冬花12 g，前胡10 g，浙貝8 g，膽南星15 g，桔梗15 g，法半夏12 g，白果10 g，魚腥草20 g，金銀花15 g，葶藶子10 g，黃芪20 g，白茯苓30 g，白術10 g，黃芩10 g，丹參12 g，紅花10 g，水蛭3 g，百合20 g，枳殼10 g，甘草5 g。隨癥加減，失眠甚者加入酸棗仁15 g，石菖蒲12 g，遠志9 g;熱象明顯者加入蒲公英20 g;水腫甚者加入澤瀉15 g;腹脹甚者加入陳皮9 g，雞內金15 g;乏力倦怠甚者加入炒黨參15 g;每日1劑，水煎服，7 d為1個療程，連續用藥2個療程。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 治療效果 顯效：精神、神經癥狀消除，神志清晰，呼吸困難緩解，氣促、心悸等癥狀改善明顯，發紺消失，兩肺偶聞啰音，間咳，血氣分析指標基本正常，心功能改善2級以上;好轉：精神、神經癥狀消除，呼吸困難及氣促等臨床癥狀緩解，發紺減輕，血氣分析好轉，心功能改善1級;無效：各方面未見變化，甚者病情加重[6]。總有效=顯效+好轉。

1.3.2 主要癥狀緩解時間 記錄兩組患者治療后氣促、咳嗽、肺啰音、心悸等主要臨床癥狀的緩解時間。

1.3.3 心肌功能測定 治療前后采用Apogee 3100型彩色多普勒超聲（汕頭市超聲儀器研究所有限公司生產）測定右室舒張末期內徑（right ventricular end diastolic diameter，RVEDD）、肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、右室射血分數（right ventricular ejection fraction，RVEF）水平;治療前后空腹采取靜脈血液，抗凝后低速離心，取上層澄清液，采用膠體金法檢測心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平。

1.3.4 肺功能、動脈血氣指標測定 分別于治療前后采用MSA99肺功能檢測儀（北京麥邦醫療器械有限公司）檢測患者用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume 1 second，FEV1）等肺功能指標，每項指標均檢測三次取平均值;采集未吸氧情況下動脈血2 mL，采用Easy Blood Gas型血氣分析儀（美國麥迪卡醫療設備有限公司）測定動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）和動脈血氧分壓（arterial oxygen partial pressure，PaO2）。

1.3.5 血清因子測定 分別于治療前后抽取患者靜脈血5 mL，離心后分離上清液，通過酶聯免疫吸附法ELISA測定外周血中白細胞介素-9（interleukin-9，IL-9）、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）水平;用全自動血凝分析儀測定血漿D-二聚體水平;用放射免疫法檢測內皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平，試劑購自依科賽生物科技有限公司，操作嚴格按照說明書進行。

1.3.6 用藥安全性評價 記錄兩組患者治療過程中的不良反應。

1.4 統計學處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 對照組男26例，女15例;

年齡45～80歲，平均（62.73±5.49）歲;病程4～15年，平均（8.33±2.10）年;合并呼吸系統疾病：支氣管哮喘7例，慢性阻塞性肺疾病28例，支氣管擴張4例，肺囊泡化纖維化2例;心功能NYHA分級：Ⅱ級10例、Ⅲ級23例、Ⅳ級8例。觀察組男25例，女16例;年齡45～80歲，平均（61.92±5.33）歲;病程5～15年，平均（8.27±1.93）年;合并呼吸系統疾病：支氣管哮喘8例，慢性阻塞性肺疾病25例，支氣管擴張5例，肺囊泡化纖維化3例;心功能NYHA分級：Ⅱ級12例、Ⅲ級22例、Ⅳ級7例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 觀察組總有效率92.68%，顯著高于對照組的73.17%，差異有統計學意義（字2=5.513，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療后主要癥狀緩解時間比較 經治療，觀察組氣促、咳嗽、肺啰音、心悸的緩解時間均較對照組明顯縮短，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后的心肌功能比較 治療前，兩組心肌功能各指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組RVEDD、PASP、cTnI水平均較治療前明顯降低，RVEF水平均較治療前明顯升高，且觀察組上述指標的改善程度均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后的肺功能、動脈血氣指標比

較 治療前，兩組肺功能、動脈血氣指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組FVC、FEV1、PaO2均較治療前明顯升高，PaCO2水平均較治療前明顯降低，且觀察組上述指標的改善程度均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組治療前后的外周血IL-9、D-二聚體、vWF、ET-1水平比較 治療前，兩組外周血IL-9、D-二聚體、vWF、ET-1水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組外周血IL-9、

D-二聚體、vWF、ET-1水平均較治療前明顯降低，且觀察組上述指標的改善程度均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.7 兩組不良反應發生情況比較 觀察組出現腹部不適1例，頭痛1例，不良反應發生率為4.88%（2/41）;對照組出現嗜睡2例，心動過速1例，不良反應發生率為7.32%（3/41）;均未給予特殊處理，自行緩解;兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.213，P>0.05）。

3 討論

肺心病屬于中醫學“肺脹”“喘證”“心悸”“痰飲”等病范疇。患者多因久病肺虛，痰濁潴留，宣降失常，肺氣脹滿，每因復感外邪誘發。可見，肺心病總屬本虛標實之證，正氣虧虛為本，痰濁、血瘀、水飲互結為標[9]。急性期呼吸衰竭發作多是外邪壅閉，火氣內發，痰因火動所致[10]，其病機以標實為主，多見痰熱郁肺之證。治之需以祛邪利氣、化痰平喘為要。本文所用自擬宣肺固衛協定

Ⅰ號方中桑葉入太陽，苦能清，甘能和，善清肺熱、潤肺燥;麻黃辛溫，開宣肺氣以平喘，開腠解表以散邪;杏仁降利肺氣而平喘咳，與麻黃相配宣降相因;款冬花性辛、微溫，主潤肺止咳化痰;前胡主下一切氣，可清肺熱，化痰熱，散風邪;浙貝、膽南星善降痰氣，開郁結，解熱毒;桔梗輕宣上浮，長于宣通肺氣，利咽化痰，可載藥至胸中;半夏辛溫性燥，善燥濕化痰，又和胃降逆;白果主入肺經，長于斂肺氣、定喘咳;魚腥草清、金銀花主清熱解毒;葶藶子泄肺氣之壅閉而通調水道、利水消腫，瀉肺中水飲而平喘;黃芪、白茯苓、白術健脾以杜生痰之源，滲濕以助化痰之力，固衛以祛外來之邪;黃芩清肺化痰、止咳平喘;丹參、紅花、水蛭活血化瘀;百合潤肺生津;枳殼理氣寬中、除滿通便;甘草益氣和中，調和諸藥。全方藥證相應，共奏宣肺平喘、健脾化痰、瀉肺逐瘀之功。本研究結果顯示，觀察組總有效率92.68%，顯著高于對照組的73.17%（P<0.05）;經治療，觀察組氣促、咳嗽、肺啰音、心悸的緩解時間均較對照組明顯縮短，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組心肌功能、肺功能、動脈血氣指標均較對照組明顯改善（P<0.05）。這證實，自擬宣肺固衛協定Ⅰ號方聯合鹽酸納洛酮注射液能更好地促進臨床癥狀的緩解，改善心肺功能、血氣指標，其效果優于單純納洛酮治療。同時兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示兩者協同作用無不良反應，安全性較好。

現代醫學認為，炎癥、凝血抗凝功能紊亂和血管內皮功能損傷是慢性肺心病發展過程中典型的病理改變，多種細胞因子參與病變過程[11]。IL-9是一種Th2細胞株中的細胞因子，可直接作用于諸多炎性細胞，發揮免疫調節及調控炎癥反應等多重作用。楊曉東等[12]研究發現，IL-9可能影響心肌收縮力，進而影響心功能，加重缺氧，在心功能不全及心肌病患者中呈高表達，誘發心肌損傷的急性發作;還可導致黏液分泌過多加重氣流受限，在肺組織損傷患者中呈高表達，參與氣道過敏性疾病、哮喘、COPD等呼吸系統疾病的發生、發展，與本文研究結果一致。D-二聚體是體內纖溶狀態的重要標記物，臨床多將其作為觀察指標以判定機體的纖溶狀態和抗凝效果。本文中，患者治療前血清D-二聚體呈高水平表達，提示患者機體纖維溶解系統和凝血抗凝功能紊亂，血液處于高凝狀態，與伯克勝[13]報道結果一致。基礎研究已發現，vWF是由血管內皮細胞等合成和分泌的糖蛋白，能夠促進血小板的活化和聚集，傷及血管內皮[14];ET-1是由內皮細胞合成的縮血管活性物質，能有效促進血管收縮，其大量釋放入血液循環提示患者存在內皮功能損傷，引起血管痙攣、加重呼吸衰竭[15]。本文中，患者治療前外周血vWF、ET-1水平均呈高表達，意味著肺心病呼吸衰竭患者機體受到感染、缺氧等刺激誘發炎癥反應，損害內皮細胞，與何元增等[16]報道結果一致。結合研究結果分析顯示，治療后，兩組外周血IL-9、D-二聚體、vWF、ET-1水平均較治療前明顯降低，且觀察組上述指標的改善程度均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。這說明，自擬宣肺固衛協定Ⅰ號方聯合鹽酸納洛酮注射液協同起效的可能原因一方面在于能夠抑制血清中IL-9等炎性介質的合成和釋放，從而減輕炎癥損傷;另一方面在于可能通過干預D-二聚體等介質表達而調整機體的纖溶狀態，改善患者血液黏稠度，促進血液微循環，增大心肌細胞供養，減輕肺內血流阻力，減低氣道阻力，提升血氧飽和度，增加肺通氣量，從而改善血氣指標、提高心肺功能。再者，兩者協同作用還更利于保護血管內皮，減輕血管內皮損傷程度。分析與單味藥物的藥理學作用密切相關。現代藥理研究證實，葶藶子可以控制心室率，增強心肌收縮力，增加心輸出量，改善血液循環，營養心肌，同時可減輕肺瘀血，擴張血管，降低肺動靜脈壓，緩解支氣管平滑肌痙攣[17];丹參、紅花等有效成分可調節血脂，改善微循環，改善心肌供氧，保護心血管，還可擴張肺血管，糾正高凝狀態，減輕炎癥介質釋放，減輕肺動脈高壓，降低右室壓力，改善肺通氣[18]。水蛭具有抗凝、降低血液黏稠度與溶栓的作用;白果提取物可以擴張血管，降低血液黏稠度，防止血液呈高黏度狀態，改善血流狀態，減輕心臟負荷;銀杏內酯B被報道能夠降低缺氧/復氧引起的心肌細胞凋亡，提高存活，進而保護心肌[19];還能夠通過改善血管內皮功能而有效降低肺動脈壓，減輕右心負荷，提高心肺功能[20]。

綜上所述，自擬宣肺固衛協定Ⅰ號方聯合鹽酸納洛酮注射液治療慢性肺心病呼吸衰竭患者的效果顯著，可明顯促進臨床癥狀的緩解，改善心肺功能、血氣指標;推斷起效的內在機制之一可能在于能進一步降低患者急性炎癥反應介質水平，改善體內纖溶狀態，保護內皮功能，安全可靠。但本研究時間較短，樣本量有限，對于該方案的遠期療效及更多具體機制仍需后期深入研究。

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（收稿日期：2019-07-09） （本文編輯：董悅）