齊墩果酸糖綴合物的合成與體外抗結(jié)腸癌活性研究

鄧代艷，楊詩(shī)雯，黨笑笑，王 歡，張勇民，董登祥

(1貴州中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025；2貴州威門(mén)藥業(yè)股份有限公司，貴州 貴陽(yáng) 550018； 3法國(guó)索邦大學(xué) 法國(guó)國(guó)家科研中心，巴黎 75005)

齊墩果酸(oleanlicacid，OA)是一種五環(huán)三萜類(lèi)化合物，以游離形式或糖苷的形式存在于種植物中，女貞果實(shí)、梔子果實(shí)及夏枯草等均有存在[1-2]。齊墩果酸具有保護(hù)肝臟、降低血糖、抗衰老和抗癌等豐富的藥理作用[3-5]。目前齊墩果酸在臨床上主要作為口服制劑使用，用于治療急慢性肝炎的輔助治療，在臨床上已經(jīng)用作抗癌輔助藥物使用。研究表明，C-28位羧基成酯或酰胺的齊墩果酸衍生物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性[6-7]。Hamed等發(fā)現(xiàn)了一種沙漠植物，并從此植物中成功分離得到含N-乙酰氨基葡萄糖支鏈的天然齊墩果酸型皂苷衍生物，進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)研究可知此化合物對(duì)小鼠纖維肉瘤細(xì)胞株有顯著的抑制作用[8-9]。天然產(chǎn)物通過(guò)糖基化反應(yīng)后形成的糖苷類(lèi)化合物，提高天然產(chǎn)物的穩(wěn)定性、水溶性和生物利用度，因而受到越來(lái)越多的關(guān)注[10-11]。且已有大量研究表明，糖鏈對(duì)三萜類(lèi)化合物的生物活性關(guān)系密切，糖鏈的改變可能對(duì)皂苷的活性產(chǎn)生較大影響。王歡等[12]通過(guò)糖苷化對(duì)常春藤進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后，得到的糖苷衍生物顯著的提高了常春藤的水溶性，同時(shí)增強(qiáng)了體外抗膀胱癌細(xì)胞的活性。

齊墩果酸雖然具有較多的藥理活性，但因其水溶性較差、口服無(wú)效、生物利用度低等缺點(diǎn)從而限制了其臨床應(yīng)用[13]。本文以葡萄糖、半乳糖、氨基葡萄糖為起始原料，對(duì)糖上羥基進(jìn)行保護(hù)與去保護(hù)，得到一系列的糖片段，利用合成的糖片段對(duì)齊墩果酸的碳3位羥基進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，獲得3個(gè)糖苷化衍生物。……