唑來(lái)膦酸對(duì)老年骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折患者BALP和BG的影響及療效

王 強(qiáng),張志超,張慧明,甄雪飛,謝繼平

(1.河北省張家口市第二醫(yī)院骨科,河北 張家口 075000; 2.河北省石家莊心腦血管病醫(yī)院骨科,河北 石家莊 050011)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是各種原因引起的骨量減少、骨骼脆性增高以及骨骼微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的代謝性骨骼病變，而由此引起的骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral fracture，OVF)是老年人群中較為多見(jiàn)的一種疾病。隨著我國(guó)人口結(jié)構(gòu)向老齡化轉(zhuǎn)變，OVF發(fā)病率也持續(xù)升高[1]。在這類(lèi)患者的非手術(shù)治療過(guò)程中需長(zhǎng)期臥床，并發(fā)癥較多，骨折愈合困難，生活質(zhì)量明顯降低。經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebrosplasty，PVP)能夠有效緩解患者疼痛，恢復(fù)傷椎高度，改善患者生存質(zhì)量，已經(jīng)能夠作為老年OVF的一線治療方案。老年OVF患者在經(jīng)過(guò)PVP治療改變椎體病理狀態(tài)后，疼痛得到緩解，而OP也需要通過(guò)后續(xù)藥物治療，才能夠改善骨折狀態(tài)并提高骨折愈合的速度[2]。PVP對(duì)于OVF有較高的臨床價(jià)值，術(shù)后輔助唑來(lái)膦酸治療能起到明顯的協(xié)同作用，對(duì)于緩解疼痛癥狀、提升骨密度(bone mineral density，BMD)都能達(dá)到理想的效果，還能降低椎體再骨折的風(fēng)險(xiǎn)。唑來(lái)膦酸作為治療OP的第三代雙磷酸類(lèi)藥物，對(duì)OP臨床癥狀改善有很好的效果。本研究旨在觀察唑來(lái)膦酸結(jié)合PVP治療OVF老年患者對(duì)血清BGP、BALP的影響及臨床效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月—2016年1月河北省張家口市第二醫(yī)院和河北省石家莊心腦血管病醫(yī)院收治的老年OVF患者92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家共識(shí)(第三稿·2014版)》中的OP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，通過(guò)臨床及放射學(xué)檢查明確診斷為OVF；②骨折類(lèi)型均為單節(jié)段新鮮骨折；③選擇PVP治療；④年齡60～85歲；⑤對(duì)雙磷酸藥物不存在過(guò)敏癥狀；⑥研究上報(bào)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)并獲得批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①陳舊性椎體壓縮骨折患者；②合并低鈣血癥患者；③存在肝、腎功能性障礙患者；④繼發(fā)性O(shè)P患者及OP之外的其他代謝型骨骼疾病患者；⑤合并惡性腫瘤患者；⑥合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病患者；⑦合并精神系統(tǒng)疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。按入組病歷的序號(hào)隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組各46例。對(duì)照組采用常規(guī)PVP治療，研究組采用唑來(lái)膦酸聯(lián)合PVP治療。研究組男性22例，女性24例，年齡61～81歲，平均(67.28±2.51)歲，OP病程2～7年，平均(4.12±1.09)年。對(duì)照組男性21例，女性25例，年齡60～82歲，平均(67.04±2.43)歲，OP病程2～8年，平均(4.15±1.12)年。2組性別、年齡、OP病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對(duì)象隨訪時(shí)間不少于2年。

1.2治療方法 2組患者均選擇單側(cè)經(jīng)皮穿刺椎弓根路徑完成PVP手術(shù)。體位選擇俯臥位，以G形臂X射線確定傷椎的位置并進(jìn)行標(biāo)記，選擇局部浸潤(rùn)麻醉方式，切開(kāi)皮膚后在正位椎弓根影像外部上邊緣進(jìn)針，側(cè)位顯示椎弓根的方向，將穿刺針進(jìn)到椎體后緣的前3 mm位置。放置引導(dǎo)針、擴(kuò)張?zhí)坠艿龋瑯?gòu)建工作通路，將骨水泥調(diào)制好后裝入推桿，在C形臂透視引導(dǎo)下緩慢注射。對(duì)照組在手術(shù)結(jié)束后第2天進(jìn)行碳酸鈣D3與骨化三醇常規(guī)藥物治療。碳酸鈣D3片(山東威高藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào) 國(guó)藥準(zhǔn)字H20133267，每片500 mg)，口服給藥，500 mg/次，2次/d；骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào) 國(guó)藥準(zhǔn)字J20100056，每粒0.25 μg)，口服給藥，0.25 μg/次，1次/d。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào) 國(guó)藥準(zhǔn)字H20113138，每支5 mg)，5 mg/次，與100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合后靜脈滴注，滴注時(shí)間在15 min以上，每年1次。

1.3觀察指標(biāo) 于入組時(shí)和治療6個(gè)月后采用視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue score,VAS)自我評(píng)價(jià)疼痛癥狀[4]，對(duì)患者靜息狀態(tài)下的腰背疼痛、前屈后伸疼痛、翻身疼痛等進(jìn)行評(píng)分。選擇尼莫地平法計(jì)算治療后VAS評(píng)分的改善情況，(治療前VAS評(píng)分-治療后VAS評(píng)分)/治療前VAS評(píng)分×100%。臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：優(yōu)為治療后VAS評(píng)分改善率≥80%以上；良為治療后VAS評(píng)分改善率為60%～79%；可為治療后VAS評(píng)分改善率為40%～59%；差為治療后VAS評(píng)分改善≤39%。比較2組患者的骨折愈合時(shí)間,骨折愈合標(biāo)準(zhǔn)[5]為術(shù)后疼痛癥狀消失，且恢復(fù)日?；顒?dòng)。采用X射線測(cè)量設(shè)備測(cè)量患者BMD，包括腰椎L2～L4的正位以及右側(cè)股骨頸。于入組時(shí)和治療12個(gè)月后抽取空腹外周靜脈血，測(cè)定血清BGP和BALP,BGP采用放射免疫方法測(cè)定，BALP采用酶聯(lián)免疫分析方法測(cè)定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 研究組優(yōu)良率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 (n=46，例數(shù)，%)

2.22組骨折愈合時(shí)間與BMD比較 研究組骨折愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組，腰椎BMD與右側(cè)股骨頸BMD明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

組別骨折愈合時(shí)間(d)腰椎BMD(g/cm2)股骨頸BMD(g/cm2)研究組84.15±4.220.79±0.120.77±0.08對(duì)照組103.34±10.240.70±0.090.70±0.07t值11.6234.0254.417P值<0.001<0.001<0.001

2.32組骨代謝指標(biāo)比較 入組時(shí),2組血清BGP、BALP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清BGP、BALP水平均明顯低于入組時(shí)，研究組血清BGP、BALP水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

組別BGP 入組時(shí)治療后BALP 入組時(shí)治療后研究組14.24±2.5210.23±1.74*20.14±2.2316.23±2.07*對(duì)照組14.19±2.3112.97±1.29*20.08±2.4718.94±2.21*t值0.0988.4860.1216.004P值0.922<0.0010.904<0.001

*P值<0.05與入組時(shí)比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

3 討 論

OVP是OP人群老年性骨折損傷中較為常見(jiàn)的一種類(lèi)型，由于骨折位置的特殊性與骨骼特點(diǎn)、高齡及自身身體機(jī)能等各種原因，OVF患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重地影響，而愈合緩慢、疼痛也成為影響術(shù)后康復(fù)以及預(yù)后的重要原因。研究表明，在全球范圍內(nèi)，每年有890萬(wàn)例患者因OP而發(fā)生骨折，平均每3 s發(fā)生1例次，超過(guò)50歲的女性將近1/3出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折，而1/5的男性會(huì)發(fā)病。OVF主要為脊椎易發(fā)，在所有OVF類(lèi)型中的比例超過(guò)半數(shù)，主要集中在胸腰段椎體。隨著人口老齡化，OVF患病率不斷升高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也會(huì)隨之大大增加，2017年我國(guó)流行病學(xué)研究顯示，隨著年齡增加，北京絕經(jīng)后女性影像學(xué)椎體骨折患病率增加，50～59歲患病率為13.4%，80 歲以上高達(dá)58.1%[6]。一項(xiàng)應(yīng)用模擬模型研究顯示，在2015年，我國(guó)50歲以上人群，約有127萬(wàn)例次新發(fā)OVP；預(yù)計(jì)到2020年將達(dá)到約149萬(wàn)例；到2050年可高達(dá)約300萬(wàn)例。由此可見(jiàn)，OVF會(huì)對(duì)國(guó)家、社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，有必要采取有效干預(yù)、治療措施，減少OVF對(duì)社會(huì)人口健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的影響。在傳統(tǒng)治療中的保守方案，需要患者在康復(fù)中長(zhǎng)期臥床，容易出現(xiàn)褥瘡、呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重者還可能有生命危險(xiǎn)[7]。老年OVP患者在骨折后骨痂形成過(guò)程減慢，骨折不愈合和延遲愈合很容易發(fā)生[8]；患者因?yàn)楣钦鄱枰P床制動(dòng)，其活性鈣和有機(jī)鈣質(zhì)代謝減慢，使骨質(zhì)有效鈣含量丟失增加，不斷加重OP病情，有機(jī)鈣含量不足，則骨的柔韌性下降，極易發(fā)生各種并發(fā)癥，顯著增加老年患者的致殘率及致死率[9]。2015 年國(guó)內(nèi)流行病學(xué)研究表明，OVF患者1年后病死率超過(guò)3%，相比正常死亡明顯升高，一些患者自理能力受到損害，其中約23.8%不能正常生活，骨質(zhì)疏松的椎體越多，發(fā)生并發(fā)癥的概率越高，其死亡風(fēng)險(xiǎn)也越高。OVF再次出現(xiàn)骨折的概率也越來(lái)越高，椎體骨折后24～36個(gè)月內(nèi)再次骨折的概率超過(guò)10%；OVF患者再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)是未骨折患者的5.4倍，而其他位置骨折風(fēng)險(xiǎn)則為3.3倍。

PVP手術(shù)是臨床效果確切的老年OVF微創(chuàng)術(shù)式，可以恢復(fù)骨折損傷椎體的高度，提供穩(wěn)定的物理結(jié)構(gòu)。PVP和經(jīng)皮后凸成形術(shù)均為經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)的范疇。已經(jīng)有大量研究數(shù)據(jù)支持經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)的優(yōu)勢(shì)，PVA手術(shù)在提高椎體功能、改善生活質(zhì)量等方面明顯優(yōu)于保守治療[10]，特別是老年OVF患者疼痛發(fā)生率較高，通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)治療不僅可以減少創(chuàng)傷，緩解疼痛，而且縮短了住院時(shí)間，加快了恢復(fù)速度，大大降低了再入院率和病死率[11]。但是老年患者本身機(jī)體功能水平較低，代謝能力較差，對(duì)于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收不夠理想，加之本身存在OP，術(shù)后骨折愈合與恢復(fù)都存在一定的問(wèn)題[12]。而良好地抗骨質(zhì)疏松治療，可有效減低再骨折發(fā)生率[13]。

唑來(lái)膦酸為第三代雙磷酸類(lèi)化學(xué)藥物，對(duì)于骨骼組織有特異性的功效，能夠在破骨細(xì)胞附近高度選擇性聚集，對(duì)于破細(xì)胞的活性狀態(tài)與合成都有明顯的抑制作用，還可以提高破骨細(xì)胞的死亡速度[14]。雙膦酸鹽類(lèi)藥物對(duì)于骨吸收的抑制有較強(qiáng)的作用，主要藥物包括阿侖膦酸鈉、唑來(lái)膦酸、伊班磷酸鈉、利賽磷酸鈉等。雙磷酸類(lèi)藥物對(duì)于OP的癥狀控制以及臨床指標(biāo)改善都有較為充分的循證資料支持。在OVF手術(shù)治療后，增加雙膦酸鹽輔助治療對(duì)于減少骨量的持續(xù)性降低，增強(qiáng)內(nèi)固定支持結(jié)構(gòu)的物理穩(wěn)定性都有明顯的作用，可以有效避免內(nèi)固定支持物的位移[15]；而唑來(lái)膦酸與礦化骨的親和力較強(qiáng)，能夠降低骨吸收的水平，提升骨量，同時(shí)對(duì)于骨骼中小梁重建有良好的作用。內(nèi)固定術(shù)后可以通過(guò)靜脈滴注5 mg唑來(lái)膦酸輔助治療，保持12個(gè)月的治療效果，可以避免由于治療依從性、藥物不良反應(yīng)等問(wèn)題而導(dǎo)致無(wú)法持續(xù)治療。本研究在PVP后增加唑來(lái)膦酸靜脈滴注治療，研究組患者的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，優(yōu)良率明顯高于對(duì)照組，表明患者的術(shù)后疼痛能夠得到有效緩解，骨折損傷的康復(fù)存在明顯優(yōu)勢(shì)。研究組骨折愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組,腰椎BMD和股骨頸BMD明顯高于對(duì)照組，表明唑來(lái)膦酸對(duì)于OVF患者的骨折康復(fù)以及BMD提升都有較為顯著的作用。

老年OVF患者中，骨骼存在骨量降低、BMD降低的問(wèn)題，OP癥狀在機(jī)體中長(zhǎng)期存在,而血清骨代謝指標(biāo)相比正常健康人群較低。BGP是成骨細(xì)胞產(chǎn)生的活性多肽類(lèi)物質(zhì)，是新出現(xiàn)的成骨細(xì)胞活性水平的標(biāo)志性物質(zhì)，在骨代謝中發(fā)揮著不可忽視的作用。BGP降低表示機(jī)體中成骨細(xì)胞的活性水平降低，胞漿比例不斷降低，骨細(xì)胞生成加快。骨細(xì)胞能夠加速基質(zhì)的生成，確保骨吸收以及骨生成的動(dòng)態(tài)平衡，是OP患者病情以及療效評(píng)價(jià)的有效指標(biāo)。BALP是由骨細(xì)胞合成和釋放的，是標(biāo)志骨骼形成的重要指標(biāo)，也是成骨細(xì)胞活性水平的關(guān)鍵標(biāo)志物。本研究增加唑來(lái)膦酸治療后，研究組OVF患者的血清BGP與BALP明顯低于對(duì)照組。表明唑來(lái)膦酸對(duì)于老年OVF患者的血清骨代謝指標(biāo)改善有良好的作用，能夠提高機(jī)體的骨代謝水平，改善骨骼密度以及結(jié)構(gòu)，加速骨折康復(fù)。

綜上所述，唑來(lái)膦酸輔助PVP治療老年OVF患者有較為理想的臨床效果，能夠加速骨折愈合，調(diào)節(jié)機(jī)體骨代謝水平，提升機(jī)體骨骼密度，改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)血清骨代謝指標(biāo)，雖然該研究還缺乏大樣本資料驗(yàn)證，但具有明顯臨床價(jià)值，適合推廣臨床應(yīng)用。