克羅米芬聯合調經固沖湯治療多囊卵巢綜合征不孕患者的效果及對血清IGF-1、VEGF表達的影響

張靖

【摘要】 目的：探討克羅米芬聯合調經固沖湯治療多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕患者的效果及對血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血管內皮生長因子（VEGF）表達的影響。方法：納入2017年1月-2018年2月本院收治的76例PCOS不孕患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組38例。對照組給予克羅米芬治療，觀察組同時聯合調經固沖湯治療。觀察兩組療效，治療前后血清IGF-1、VEGF表達含量，子宮內膜厚度，排卵及妊娠情況。結果：觀察組臨床總有效率為92.11%高于對照組的73.68%（P<0.05）;觀察組治療后血清IGF-1、VEGF表達含量均低于對照組（P<0.05）;觀察組子宮內膜厚度大于對照組，優勢卵泡個數多于對照組，6個月累計妊娠率高于對照組（P<0.05）。結論：多囊卵巢綜合征不孕患者予以克羅米芬聯合調經固沖湯治療，可明顯提升臨床療效，增加子宮內膜厚度，提升臨床妊娠率，其機制可能與下調血清IGF-1、VEGF表達有關。

【關鍵詞】 調經固沖湯 克羅米芬 多囊卵巢綜合征 不孕 IGF-1 VEGF

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Clomiphene combined with Tiaojing Guchong Decoction in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS） infertility and its effect on the expression of serum insulin-like growth factor-1 （IGF-1） and vascular endothelial growth factor （VEGF）. Method： A total of 76 patients with PCOS infertility admitted to our hospital from January 2017 to February 2018 were enrolled in the study. Patients were divided into the control group and observation group， according to the random number table method， with 38 cases in each group. The control group was treated with Clomiphene Citrate， and the observation group was treated with Tiaojing Guchong Decoction on the basis of the control group. The efficacy， serum IGF-1 and VEGF expression before and endometrial thickness， ovulation and pregnancy of two groups were observed. Result： The total effective rate of the observation group was 92.11% higher than 73.68% of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of serum IGF-1 and VEGF in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The endometrial thickness of the observation group was larger than that of control group， the number of dominant follicles was higher than that of control group， and the cumulative pregnancy rate at 6 months was higher than that of the control group （P<0.05）. Conclusion： The treatment of patients with PCOS infertility by Clomiphene combined with Tiaojing Guchong Decoction can improve the clinical efficacy， increase the thickness of the endometrium， and improve the clinical pregnancy rate， the mechanism may be related to the down-regulation of serum IGF-1 and VEGF expression.?[Key words] Tiaojing Guchong Decoction Clomiphene Polycystic ovary syndrome Infertility IGF-1 VEGFFirst-authors address： Jiamusi Maternal and Child Health Hospital， Jiamusi 154002， China

多囊卵巢綜合征（PCOS）在育齡期女性中發病率為5%～10%，是婦科臨床常見的一種內分泌代謝紊亂綜合征，亦是導致育齡期婦女無排卵性不孕的主要危險因素，調查發現，PCOS患者中，約90%者會發生不孕[1-3]。此外，有研究發現，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血管內皮生長因子（VEGF）在PCOS不孕患者的發生、發展中發揮了重要作用，兩者均呈高表達[4]。針對PCOS不孕患者，西醫主張采取促排卵藥物治療，克羅米芬為臨床上促排卵的一線藥物，可促進卵泡發育和成熟，排卵率達73%～87%，但其會對子宮內膜的生長與宮頸黏液造成影響，從而出現高排卵率、低妊娠率的結局[5]。中醫認為，PCOS不孕是因肝、脾、腎功能失調所致，腎虛挾痰、閉經不孕為主要病因，治療當以補腎化痰、調經固沖為法。調經固沖湯由腎氣丸、導痰湯加減而成，既往已有研究證實，其可明顯改善PCOS不孕患者生殖激素紊亂，降低胰島素抵抗，增加子宮內膜厚度，提升妊娠率[6]。本研究探討調經固沖湯聯合克羅米芬治療PCOS不孕患者的效果及對血清IGF-1、VEGF表達的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年1月-2018年2月本院收治的76例PCOS不孕患者作為研究對象。納入標準：（1）經超聲檢查確診PCOS，西醫診斷符合美國內分泌學會多囊卵巢綜合征診療指南（2013年）中有關PCOS的診斷標準[7]，不孕癥參照《排卵障礙性不孕癥診斷與治療》中有關PCOS不孕癥診斷標準[8];中醫診斷辨證為腎虛挾痰證[9]：閉經或月經稀少，腰脊酸痛，神疲乏力，婚久不孕，舌淡胖，苔白，脈沉細。（2）宮頸形態正常，輸卵管通暢。排除標準：（1）男方患有不育癥;（2）合并有影響妊娠能力的疾病，如生殖道畸形、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、盆腔粘連等;（3）合并惡性腫瘤;（4）合并嚴重肝腎功能障礙。按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組38例。該研究已經倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予常規西藥治療，自月經第5天開始口服克羅米芬（生產廠家：北京中新藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H13022188，規格：50 mg）治療，50 mg/次，1次/d，連服5 d。觀察組在常規西藥治療的基礎上，聯合調經固沖湯治療，組方如下：熟地18 g，山藥、續斷、丹參各15 g，菟絲子、茯苓、山茱萸、陳皮各12 g，紅花、莪術10 g，巴戟天、澤瀉、半夏、枳實、膽南星、昆布、黃芩各9 g。溫水煎服，100 mL/次，分早晚兩次服用，連服5 d。兩組均以3個月經周期為一療程，共治療2個療程。每次用藥結束后均隔天行一次陰道B超監測卵泡發育情況，當優勢卵泡直徑≥18 mm時，肌注絨促性素（生產廠家：上海麗珠制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20033378，規格：2 000 U）10 000 U誘發排卵，注射日及次日囑患者進行性生活，妊娠后均停止用藥，并改服安胎藥物。

1.3 觀察指標與評定標準 （1）臨床療效。療效評定標準。治愈：臨床癥狀基本消失，月經正常且持續3個月，排卵正常為治愈;臨床癥狀顯著改善，經期恢復正常（40 d內）為顯效;臨床癥狀有所緩解，至少月經來潮1次有效;臨床癥狀未見緩解，經期未見改善為無效[10]。總有效=治愈+顯效+有效。（2）實驗室檢測。治療前及每個月經周期第3～5天，采集外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清，采用增強化學發光法檢測IGF-1表達含量，采取化學發光法檢測VEGF表達含量，檢測過程按照試劑盒（山東一達生物科技有限公司）說明書進行。（3）子宮內膜厚度、排卵及妊娠情況。治療前及治療后每個月經周期10～16 d，采用陰道B超檢測一次子宮內膜厚度;自月經來潮的第12天開始，隔天一次行陰道B超檢查，監測卵泡發育情況，至發現優勢卵泡（直徑≥18 mm）后，肌注絨促性素，并指導性生活。排卵后14 d，測血清絨促性素確定是否妊娠，若排卵后28 d腹部B超觀察到宮腔內妊娠囊及胎心搏動則視為臨床妊娠。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組38例患者中，年齡24～35歲，平均（28.42±2.50）歲;不孕年限1～5年，平均（2.15±0.48）年;體質量指數23.73～27.39 kg/m2，平均（25.38±1.39）kg/m2。

觀察組38例患者中，年齡23～36歲，平均（28.39±2.46）歲;不孕年限1～5年，平均（2.12±0.46）年;體質量指數23.69～27.48 kg/m2，平均（25.41±1.42）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（字2=4.547，P=0.033），見表1。

2.3 兩組血清IGF-1、VEGF表達含量比較 兩組治療前IGF-1、VEGF表達含量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后血清IGF-1、VEGF表達含量均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組子宮內膜厚度、排卵及妊娠情況比較 觀察組子宮內膜厚度大于對照組，優勢卵泡個數多于對照組，6個月累計妊娠率高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

PCOS的發病機制較為復雜，但普遍認為與遺傳、環境、胰島素抵抗、性激素分泌失調等存在相關性[11]?？肆_米芬是一種具有強抗雌激素效應、弱雌激素樣效應的非甾體制劑，能夠與雌激素的受體競爭性結合，促進卵泡發育，但其會對子宮內膜的生長產生影響，導致子宮頸松弛，繼而影響患者受孕情況[12-13]。中醫認為，PCOS屬“不孕”“月經失調”“閉經”等范疇，其主要的病理機制為腎-天癸-沖任相互調節失約[14]。腎藏精，主生殖，腎氣盛則天癸至，任脈通，太沖脈盛，月經如期而至，方能孕育有子;腎虛則下焦津液無法蒸騰，或腎陽虛衰，脾陽不振，運化失司，氣運停滯，津液聚而成痰，阻滯經脈，阻塞胞宮，而致閉經不孕，腎虛挾痰，故治療當以補腎化痰、調經固沖為法。

調經固沖湯由腎氣丸、導痰湯加減而成，方中熟地、山茱萸、山藥補腎養血調經[15];莪術、紅花、丹參活血通經、祛瘀止痛;巴戟天、菟絲子、續斷補腎調沖、溫陽利水;黃芩、陳皮、枳實清熱燥濕、理氣行滯、助痰濕之運化;澤瀉、茯苓利尿行水祛痰;膽南星、半夏、昆布軟堅化痰[16]。諸藥合用，全方共奏補腎化痰、調經固沖之功效。本研究結果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組，子宮內膜厚度大于對照組，優勢卵泡個數多于對照組，6個月累計妊娠率高于對照組（P<0.05），該結果基本與既往文獻[17]報道相符。表明，在常規西藥治療的基礎上，聯合中藥調經固沖湯治療，可明顯提升臨床療效，增加子宮內膜厚度，提升臨床妊娠率，究其原因，調經固沖湯聯合克羅米芬治療具有協同增效的作用，可使腎氣充盈，水濕得以蒸化，濕祛痰消，氣機通暢，沖任調和，諸癥隨之而解。

研究證實，血清IGF-1、VEGF表達情況與PCOS的發生發展存在相關性[18]。IGF-1參與調節卵巢雄激素的形成過程，可誘導雄激素的分泌與合成，而雄激素的含量增加會影響排卵功能。孫君立等[19]研究證實，相較于正常對照組而言，PCOS患者血清中IGF-1表達含量明顯提升，且IGF-1的過表達引起卵巢對黃體生成素的敏感性增加，并增加了卵泡募集的數目，而且雄激素的局部產生會造成已發育至某特定階段的卵泡停止發育。VEGF屬于一種高效促血管生成因子，可維持卵泡周圍血流，可增加毛細血管的通透性而導致血漿蛋白外滲，并由此造成卵巢基質增大而對卵泡的發育與成熟造成影響。劉梅梅等[20]的研究指出，與正常對照組相比，PCOS患者血清中VEGF表達含量明顯上調，由此推測血管生成調節異常參與了PCOS卵巢間質血流的異常化過程，可能是導致發生排卵障礙的病因之一。本研究結果顯示，觀察組治療后血清IGF-1、VEGF表達含量均明顯低于對照組（P<0.05），表明調經固沖湯聯合克羅米芬治療可明顯下調PCOS不孕患者血清IGF-1、VEGF表達。究其原因可能為：調經固沖湯中黃芩的有效成分漢黃芩素可明顯抑制IGF-1表達;莪術、紅花、丹參可抑制VEGF的表達，發揮抗血管生成的作用有關。

綜上所述，多囊卵巢綜合征不孕患者予以克羅米芬聯合調經固沖湯治療可明顯提升臨床效果，增加子宮內膜厚度，提升臨床妊娠率，其機制可能與下調血清IGF-1、VEGF表達有關。

參考文獻

[1]程周霞，柳順玉，阮祥燕.98例多囊卵巢綜合征不孕癥患者多階段促排卵治療效果[J].安徽醫學，2016，37（4）：468-470.

[2]危麗華，霍墨杰.達英-35聯合克羅米芬及補佳樂治療多囊卵巢綜合征不孕患者的療效觀察[J].檢驗醫學與臨床，2018，15（11）：1562-1565.

[3]單利娜，林麗霞，陳義嬌，等.針灸聯合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床效果[J].世界中醫藥，2018，13（3）：759-762.

[4]沈澍，周曉燕，胡恒貴，等.血清INHB、IGF-1、VEGF、E2在多囊卵巢綜合征患者中的表達及臨床意義[J].國際檢驗醫學雜志，2019，40（2）：181-183.

[5]王曉彬，陳葵喜，丁蕊.炔雌醇環丙孕酮聯合克羅米芬對多囊卵巢綜合征不孕癥患者血清激素及排卵情況的影響[J].中國婦幼保健，2018，33（18）：4235-4238.

[6]陳建霞，許宗蘭，董保娟，等.調經固沖湯聯合克羅米芬對多囊卵巢綜合征不孕患者生殖激素、卵巢形態及卵巢動脈血流動力學的影響[J].中國醫師雜志，2017，19（11）：1707-1709.

[7]楊昱，劉超.2013年美國內分泌學會多囊卵巢綜合征診療指南解讀[J].中華內分泌代謝雜志，2014，30（2）：89-92.

[8]羅世芳.排卵障礙性不孕癥診斷與治療[M].北京：中國醫藥科技出版社，2012：29-33.

[9]黃正慧，徐雯潔，郭婧，等.多囊卵巢綜合征中醫證候的現代文獻研究[J].國際中醫中藥雜志，2017，39（12）：1097-1102.

[10]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：253-254.

[11]焦守鳳，劉桂娟，李娜，等.來曲唑、克羅米芬單用或聯合應用對多囊卵巢綜合征不孕癥患者尿促性素用量及排卵效果的影響[J].中國計劃生育和婦產科，2018，10（8）：75-78.

[12]陳綿，陳燕娥，吳學明，等.克羅米芬聯合炔雌醇環丙孕酮治療多囊卵巢綜合征的效果及對BiP、CTGF的影響[J].解放軍預防醫學雜志，2019，37（1）：63-65.

[13]徐曉航，張翠蓮，張少娣，等.來曲唑聯合克羅米芬促排卵在卵巢低反應患者中的應用[J].中國計劃生育和婦產科，2018，10（11）：84-87.

[14]陶思瑋，劉德佩.補腎調經湯聯合西藥治療多囊卵巢綜合征不孕[J].長春中醫藥大學學報，2019，35（3）：472-475.

[15]楊正望，趙娜，全春梅.歸逍方治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征臨床研究[J].湖南中醫藥大學學報，2016，36（7）：58-61.

[16]鄭冬雪，劉新敏，趙一鳴.半夏瀉心湯加減治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗（脾虛胃熱型）的時效關系研究[J].環球中醫藥，2017，10（2）：220-224.

[17]鄭蘇娟，徐穎.自擬補腎調經湯輔助治療腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征不孕的療效及對激素水平的影響[J].中國計劃生育和婦產科，2018，10（1）：63-66.

[18]王秀萍，范中有，喬獻偉.益腎除瘀湯聯合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征及對血清TNF-α、IGF-1及CRP的影響[J].陜西中醫，2018，39（4）：437-439.

[19]孫君立，何茹，吳偉紅，等.多囊卵巢綜合征不孕癥患者血清氧化應激和IGF-Ⅰ檢測的臨床意義[J].中國性科學，2019，28（6）：48-51.

[20]劉梅梅，丁慧，尹曉靜，等.多囊卵巢綜合征患者血清血管內皮生長因子、內皮抑素水平及對卵巢間質血流的影響研究[J].中國全科醫學，2017，20（4）：448-453.

（收稿日期：2019-10-08） （本文編輯：程旭然）