中晚期原發性肝癌介入聯合烏梅丸對胰島β細胞凋亡的臨床研究*

張 健 王虎明

原發性肝癌指發生在肝細胞或肝內膽管細胞的腫瘤。肝癌起病隱匿，早期癥狀一般不明顯，通常5 cm以下小肝癌70%左右無癥狀。癥狀一旦出現，說明腫瘤已經較大，其病勢進展迅速，已到中晚期，往往在幾個月至1年內死亡。在臨床中有一部分中晚期原發性肝癌患者出現胰島β細胞凋亡，表現為空腹血糖正常或升高，餐后2 h血糖大于11.1 mmol/L，多出現于肝病之后，糖尿病癥狀輕或無，多無原發性糖尿病的常見并發癥，發病率男性為27%，女性為2%。其發生原因主要由于腫瘤壞死因子及肝炎病毒因子(肝癌多伴有原發性肝炎基礎)釋放，對胰腺造成損害，胰島β細胞凋亡，引起絕對或相對胰島素分泌不足引起[1]。胰島β細胞凋亡引發的高血糖可以抑制腫瘤細胞凋亡，增加腫瘤發生的可能，加劇肝細胞損害，破壞患者免疫保護作用，增加重癥感染機會，損害肝功能。中晚期原發性肝癌行介入治療是一個重要手段，能減輕腫瘤負荷，從而減少對胰島β細胞的損害，但臨床對血糖的降低療效欠佳。我們用介入聯合中藥烏梅丸治療中晚期原發性肝癌胰島β細胞凋亡，取得了滿意療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料全部病例共46例，均為我院2015—2018年住院患者,隨機分為2組。治療組23例，男16例，女7例；年齡23～71歲，平均53歲;空腹血糖正常5例,6.1～7.1 mmol/L 10例,7.1～8.1 mmol/L 7例,8.1 mmol/L以上1例,餐后2 h均血糖大于11.1 mmol/L;肝功能A級10例,B級13例。對照組23例，男14例，女9例；年齡29～73歲，平均55歲;空腹血糖正常4例,6.1～7.1 mmol/L 8例,7.1～8.1 mmol/L 9例,8.1 mmol/L以上2例,餐后2 h均血糖大于11.1 mmol/L;肝功能A級12例,B級11例。

1.2 納入標準①均經肝臟穿刺病理證實為原發性肝癌，符合1999年11月全國肝癌學術會議修訂的診斷標準及分期[2]，所選病例均為中晚期原發性肝癌。②既往無糖尿病史，確診肝癌后，抽血化驗空腹血糖大于6.1 mmol/L或正常,餐后2 h血糖大于11.1 mmol/L。③肝功能分級(child-pugh法)均為A-B級。④2組患者在治療前在性別、年齡、肝功能等一般資料比較，差異無統計學意義,具有可比性。⑤2組研究對象均在治療前簽署了治療知情同書。

1.3 排除標準①繼發性肝癌或合并其他部位惡性腫瘤。②既往有糖尿病史者。③合并嚴重肝硬化、門脈高壓、門靜脈癌栓形成、大量腹水、凝血功能障礙、肝功能C級。④嚴重心肺疾病,不能耐受介入術者。⑤嚴重的精神、心理疾病。

1.4 治療方法2組均采用肝動脈介入化療藥加栓塞術(TACE),治療組加用中藥烏梅丸辨證加減治療。對照組:采用seldinger技術,在局麻下,經股動脈穿刺插管至肝總動脈造影,明確腫瘤部位、大小、數目及供血動脈后，選擇插管至肝固有動脈或肝右、左動脈支給予灌注化療：5%葡萄糖150 ml+奧沙利鉑100 mg/m2+5-氟尿嘧啶1.0 g/m2，緩慢注入靶血管，化療藥物灌注時間不少于15～20 min，然后注入碘油5～20 ml與表柔比星10～20 mg混合的乳劑栓塞，每月治療1次。治療組：肝動脈介入化療藥加栓塞術(TACE)方法同對照組。介入治療前1 d開始口服中藥，方劑為烏梅丸加減，具體組成如下：烏梅30 g，細辛3 g，桂枝12 g，黃連6 g，黃柏9 g，當歸12 g，干姜10 g，黨參15 g，炙附子6 g，川椒6 g。如伴黃疸加茵陳30 g；伴腹水加半邊蓮20 g，澤瀉20 g，車前草10 g；伴納差加神曲20 g，炒麥芽20 g，雞內金10 g；伴肝區疼痛加延胡索10 g，川楝子10 g；消化道出血加三七粉6 g，仙鶴草30 g。水煎日1劑，連服20 d。2組均在治療2個月后復查空腹血糖及餐后2 h血糖。

1.5 觀察指標在患者病情穩定，藥物基礎治療不變的情況下，連續2次分別測定患者治療前及治療后空腹血糖及餐后2 h血糖，取2次平均值。

1.6 療效判定標準空腹血糖及餐后2 h血糖下降至正常為顯效；血糖較治療前下降，但未達到正常值為有效；血糖無下降為無效。

2 結果

治療組總有效率91.30%，對照組總有效率60.87%。經統計學分析，2組差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組療效優于對照組。見表1。

表1 2組患者療效比較 (例,%)

3 討論

中醫認為肝癌多因感受濕熱邪毒，加之情緒不暢，致肝郁氣滯；見肝之病，知肝傳脾，病久致脾虛生痰，痰氣交阻，化積成毒而致癌；病機為肝郁有熱，脾虛有寒，與癌毒互結，形成寒熱錯雜之證。隨著癌毒的擴展，致正氣逐漸虛損，形成正虛邪實之象。中晚期原發性肝癌胰島β細胞凋亡患者，一般癥狀有消瘦、乏力、口干口苦，厭食油膩，惡心嘔吐，腹脹、腹瀉，遇寒加重，發熱、食欲減退、肝區疼痛及局部腫塊等癥狀。這些都與《傷寒論》厥陰病有相似之處。《傷寒論》言：“消渴，氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐蛔。下之，利不止。”表達的是寒熱錯雜，正虛邪實病理現象，病位主要在肝，還涉及到脾，與中晚期原發性肝癌胰島β細胞凋亡病機整合。黃坤載言：“消渴病，是厥陰治病也”。鄭欽安言：“消癥生于厥陰風木主氣，蓋以厥陰下水而上火，風火相煽，故生消渴主癥”。烏梅丸是治療厥陰病主方，故用之治療最為恰當對癥。清代著名醫家柯韻伯說：“仲景制烏梅丸方，寒熱病用，攻補兼施，通理氣血，調和三焦。”方中重用烏梅為君藥，能澀腸止瀉、生津止渴、柔肝補肝；黃連、黃柏清熱燥濕、瀉火解毒；烏梅配黃連、黃柏，苦酸以制甜；黨參健脾補氣、生津止渴；干姜、附子溫中固陽補虛；桂枝溫中通陽，陶弘景言：“桂枝利肝肺氣”，利肝氣即平肝疏肝之意；花椒、細辛散寒除濕止痛；當歸活血養血、柔肝止痛。全方寒熱病用，攻補兼施，清熱不傷陽，溫陽不助火，驅邪不傷正，扶正不助邪。現代藥理研究烏梅含有枸櫞酸，可降轉氨酶,抗腫瘤，調節免疫功能，促進膽汁排泄,抗肝纖維化[3]；黃連、黃柏含小檗堿及柴胡檗，可抑制癌細胞合成，促進膽汁及胰液分泌，保肝利膽、降血糖；黨參含有黨參多糖，對肝癌細胞有抑制作用，可增強抗病力，能降低血糖，與胰島素有協同作用[4]。干姜含有姜醇、莰烯，對瘤癌細胞生長有一定抑制作用，并能健胃。附子含有烏頭堿可抑制瘤細胞增殖。桂枝含有桂皮油，有健胃鎮痛、抑制腫瘤作用。川椒含有揮發油，可抑制腫瘤細胞增殖，并激發細胞凋亡[5]。當歸具有誘導癌細胞凋亡、調節人體免疫力功效。全方藥理明確，臨床亦能證實其既能抗腫瘤，又能減輕胰島β細胞的凋亡和降血糖。綜上所述，介入聯合烏梅丸是對中晚期原發性肝癌胰島β細胞凋亡的綜合治療，臨床效果較好。