2型糖尿病患者血清γ-谷氨酰轉肽酶水平與下肢動脈病變的相關性

張玉海，方團育，陳開寧，全會標

(海南省人民醫院內分泌科，海南 海口 570311)

下肢動脈病變是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)常見的大血管病變，且是造成糖尿病足發生和進展的重要因素，重者可導致糖尿病足的壞疽乃至截肢甚至危及生命，早診斷、早治療有利于及時發現下肢動脈病變,可以改善糖尿病患者預后[1-2]。糖尿病患者長期的代謝異常可導致下肢動脈病變的發生，本研究通過檢測T2DM患者的臨床指標及下肢動脈病變(LEAD)病變程度，探討T2DM患者血清γ-GGT水平與LEAD的關系，進而為有效地預防和干預糖尿病相關大血管病變提出新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2017年9月至2018年12月于海南省人民醫院內分泌科住院治療的T2DM患者580人，其中男性309例，女性271例，平均年齡(60.1±11.1)歲，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。排除標準[3]：(1)肝臟疾病，包括脂肪肝、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病及其他肝臟疾病。膽道疾病，包括膽囊炎、膽結石、膽囊息肉、膽道腫瘤及其他膽道疾病；(2)合并導致腎功能不全的相關疾病；(3)嚴重心、腦血管病變、惡性腫瘤患者；(4)嗜酒者；(5)γ-GGT水平超出正常水平者。另選同期在我院正常體檢者(NC組)151例，男90例，女61例，其性別、年齡與T2DM組差異無統計學意義。所有患者入院時均有本人或家屬簽署醫療告知書。

1.2 方法

1.2.1 患者入院時測量基礎指標 測定身高、體重,計算體質指數[BMI,BMI= 體重(kg)/身高(m)2]。研究對象禁食8～10 h，于清晨空腹測量血壓及采集肘靜脈血行相關指標檢測。血漿空腹葡萄糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法檢測，糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相法檢測，尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)，間接膽紅素(IBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、γ-血谷氨酰轉肽酶(γ-GGT)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、纖維蛋白原(FIB)由全自動生化分析儀檢測。

1.2.2 下肢動脈彩超檢查 采用西門子公司S2000多功能彩超診斷儀行雙下肢血管彩超檢查，彩超提示下肢動脈內-中膜毛糙、增厚，見單發或雙發強回聲斑塊，斑塊處充盈缺損，診斷為LEAD[4]。

1.3 統計學處理：

2 結果

2.1 兩組一般資料的比較

兩組年齡、性別、舒張壓、ALT、TC、HDL-C具有可比性(P>0.05)。兩組病程、收縮壓、BMI、FPG、BUN、Cr、DBIL、IBIL、ALT、AST、γ-GGT、TG、LDL-C、FIB差異有統計學意義(均為P<0.05)。見表1。

2.2 兩組LEAD的比較

雙下肢動脈任一段發生斑塊，診斷為LEAD。T2DM組LEAD者301例(51.9%)，97例為雙側(16.72%)。NC組LEAD為19例(12.58%)，其中雙側為6例(3.97%)。

2.3 T2DM患者血清γ-GGT水平的相關性分析

相關性分析顯示，T2DM患者GGT水平與BMI、FPG、TG、TC、LDL-C呈正相關，相關系數r分別為0.105， 0.128， 0.159， 0.101，均為P<0.05。

2.4 T2DM患者LEAD相關因素二元Logistic回歸分析

以有無下肢動脈病變為因變量，以表1中各指標為自變量，行二元Logistic回歸分析，結果顯示年齡、病程、FPG、TG、FIB及γ-GGT是下肢動脈血管病變的獨立預測因素。見表2。

表1 兩組一般資料的比較Table 1 Comparison of the general information between two

與NC組比較:*P<0.05。

表2 Logistic回歸分析LEAD的獨立預測因素Table 2 Logistic regression analyzed the independent predictors of LEAD

3 討論

近年來隨著我國居民生活水平不斷提高，DM患病率隨之不斷攀升，最新研究結果顯示：我國成人糖尿病患病率為10.9%[5]。糖尿病主要慢性并發癥是糖尿病大血管病變和微血管病變，其中大血管病變是T2DM患者致死、致殘的主要原因，患病風險是非糖尿病患者的2～4倍[6]。UKPDS研究證實T2DM患者病程超過9年的大血管病變高達20%，而這些大血管并發癥占糖尿病患者死亡原因的59%[7]。糖尿病患者的大血管病變早期常無明顯的臨床癥狀，臨床主要通過彩色多普勒超聲進行診斷，彩色多普勒超聲不僅能直接顯示病變動脈的部位及嚴重程度，且能夠檢測到內徑小于3 mm的小血管[8]。LEAD也是T2DM患者全身動脈硬化的表現之一，有研究指出LEAD患者在確診1年后發生心血管事件概率高達21.14%[9]，早期診斷LEAD對預防心腦血管病變有重要意義。

下肢動脈硬化是T2DM常見的下肢血管病變。引起動脈硬化的病因中最重要的是糖尿病、高血壓、高脂血癥，其他諸如肥胖、運動不足、緊張狀態、高齡、家族病史、脾氣暴躁等都會引起動脈硬化[10]。越來越多的研究證實動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應過程，其形成的主要原因是氧化系統與抗氧化系統的功能失衡[11]。國內學者研究證實1型糖尿病小鼠海馬組織中氧化應激水平明顯升高[12]，提示血糖升高能夠促進氧化應激，氧化應激是指機體組織或細胞內氧自由基生成增加和(或) 清除能力降低，導致氧自由基在體內蓄積、損傷的過程。由于氧化的低密度脂蛋白使動脈內皮細胞受損，巨噬細胞、血小板等聚集，血管平滑肌細胞遷移、增生，內膜增厚及膠原蛋白沉積，導致血管壁的彈性下降[13]。有研究顯示氧化應激能激活NF-κB，NF-κB激活過程中伴隨著IL-1、TNF、IFN等因子的增多，這些因子可以促發血管炎癥反應[14]，國外相關研究發現，體外培養人臍靜脈內皮細胞給予H2O2后，程序性激活PKC 及NF-κB[15]，提示血管氧化應激在血管慢性炎癥過程中發揮重要作用，炎癥病變又是血管硬化的重要基礎。

γ-GGT主要是谷胱苷肽在細胞外分解代謝的活性酶,γ-GGT是水解主要的抗氧化物谷胱甘肽的關鍵酶，此水解反應產生許多促氧化劑如活性氧族等，γ-GGT存在于大多數細胞膜表面及血液中,與低密度脂蛋白膽固醇和白蛋白相結合。γ-GGT的水平與飲酒、身體中的脂肪含量、血脂及血糖有關。γ-GGT是氧化應激的標志，提示γ-GGT可能通過氧化應激促進動脈粥樣硬化的發生，相關研究只是在病理學和分子生物學基礎上證明動脈斑塊內存在活性的γ-GGT，因此推測其可能通過炎性反應和氧化應激的作用參與動脈粥樣硬化的形成[16]。有的學者發現2型糖尿病患者血清γ-GGT一定程度可以反映胰島素的抵抗程度[17]，還有學者發現原發性高血壓患者人群中γ-GGT水平與頸動脈中層厚度呈負相關[18]，提示γ-GGT與血管動脈硬化之間存在相關性。另外研究發現在動脈硬化斑塊中存在有谷氨酰轉肽酶蛋白[19],目前導致斑塊中γ-GGT濃度升高的確切原因尚不清楚。有資料顯示γ-GGT與脂蛋白之間的關系是LDL可以攜帶γ-GGT進入斑塊內,γ-GGT通過炎癥介質白三烯C4轉化為D4的過程中參與了炎癥過程[20]。對于γ-GGT在動脈硬化的過程中扮演的是致病因子還是防御因子尚不清楚,但幾乎可以肯定的是γ-GGT參與了動脈硬化的過程[21]。最近的研究指出，人體中γ-GGT水平可能是動脈粥樣硬化的生物學標志[12]。本研究同樣顯示T2DM組患者γ-GGT水平較NC組明顯升高，且有統計學意義。T2DM組下肢血管病變的發生率也明顯高于對照組。LEAD相關Logistic回歸分析提示γ-GGT水平升高是發生LEAD的獨立危險因素。以上結果提示T2DM患者血清γ-GGT水平與LEAD發生相關。

T2DM患者的主要表現高血脂、高血糖、肥胖及胰島素抵抗，本研究也顯示T2DM患者血脂水平、血糖、BMI明顯高于對照組。在T2DM患者中行γ-GGT相關性分析提示血γ-GGT水平與血糖、血脂、BMI正相關。Jarcuska P等[23]在研究γ-GGT與代謝綜合征的相關性時發現：γ-GGT水平升高同樣伴隨著BMI、TG、血糖的升高。提示臨床工作中在改善GGT高水平時，應該注意降血糖、調血脂及控制體重。

綜上所述，T2DM患者生理范圍內的γ-GGT水平與LEAD相關，即使在生理范圍內升高的γ-GGT水平對于發生動脈硬化也有一定的預測作用，通過檢測T2DM患者血清γ-GGT水平可基本預測LEAD的發生情況,從而達到早診斷、早干預的目的，對今后糖尿病足的診斷和預防和治療提供新的視角。臨床醫師對于γ-GGT增高的T2DM患者,在排除肝膽疾患和酒精中毒后,應警惕下肢動脈粥樣硬化性疾病發生的可能,應告誡病人改善生活方式,控制體重,檢測血壓、血脂、治療脂肪肝,并適當予抗血小板、調血脂、改善循環治療，對于下肢血管動脈硬化的防治有著重要的意義。

本研究也存在一定的缺陷，例如研究對象為住院患者的橫斷面研究，不能隨時間推移了解γ-GGT水平與血管硬化發生的情況，且研究對象偏少，有待進一步增加研究對象進行驗證。