嬰兒Netherton綜合征一例

嚴磊，魯承熙，朱曉萍，

1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004；

2.貴州醫科大學附屬醫院貴州省兒童醫學中心，貴州 貴陽 550004

Netherton綜合征是一種由SPINK5基因突變導致的嚴重且少見的常染色體隱形遺傳病，估計全世界發病率約為1/200 000[1]。目前該病全世界范圍報道相對較少，尤其國內，現將收集一例嬰兒Netherton 綜合征報道如下：

1 病例簡介

1.1 一般資料 患兒，男，7個月9 d，出生后全身皮膚可見大量胎質附著，顏面部淤青，雙上眼瞼、鼻周、頸部、雙手掌心、雙足底及尿道口呈鮮紅色斑，壓之褪色，形狀不規則，因“早產兒”于當地醫院新生兒科住院治療，期間有皮膚脫屑(具體不詳)，考慮“新生兒剝脫性皮炎”，予苯唑西林鈉、免疫球蛋白治療(具體不詳)后出院，出院后不久出現全身皮膚干燥，眼周少許淡黃色分泌物，耳道有透明淡黃色液體流出，頭部、顏面、軀干、雙上肢、雙側大腿可見灰白色片狀、點狀鱗屑，頭頂黃褐色油膩性鱗屑，頭發稀疏，無滲液，腋下、腹股溝、會陰潮紅、輕度糜爛，肛周紅斑基礎上有表皮破潰、滲液，局部潮濕，指趾甲無異常。既往多次因皮膚感染及肺部感染入住我院，系第2胎第2產，36+1周早產兒，經陰分娩，出生體質量2.4 kg，否認新生兒產傷及窒息史，母乳喂養至今，智力同正常同齡兒，雙親否認近親結婚，家族中無類似病史，否認其他遺傳性疾病。

1.2 體格檢查 體溫：37.8℃，脈搏175次/min，呼吸32次/min，血壓：92/50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質量4.5 kg，神清，反應稍差，全身皮膚干燥，見片狀脫屑，頸部、腋下、肘部、腕部、腹股溝、臀部、腘窩、踝部皮膚皺褶處皮膚潮紅及少許破潰(圖1)，未見滲液，無膿皰疹，全身呈輕度非凹陷性水腫，無頭發，前囟平軟，雙眼見少許非膿性分泌物，四肢肌張力高，余檢查無特殊。

圖1 患兒皮膚表現

1.3 實驗室檢查 血常規：白細胞15.24 g/L，中性粒細胞百分比27.30%，淋巴細胞百分比56.00%，嗜酸性粒細胞百分比1.6%，嗜酸性粒細胞絕對值：0.25 g/L，血紅蛋白105.00 g/L。血生化：總蛋白58.90 g/L，白蛋白29.60 g/L，碳酸氫根離子14.60 mmol/L，鉀5.67 mmol/L。白介素-6 21.07 pg/mL，降鈣素原11.96 ng/mL。第一份痰細菌培養未見異常；第二份痰細菌培養：金黃色葡萄球菌。胸部CT：(1)雙肺少許滲出灶，考慮支氣管肺炎，建議治療后復查；(2)肝臟密度減低。皮膚病檢：表皮角化過度及角化不全，局灶顆粒層變薄，棘層增厚，表皮海綿樣改變，表皮突增長，真皮層中小血管周多量淋巴細胞浸潤。頭發光鏡檢查：可見竹節狀發。SPINK5 基因檢測發現存在雜合子突變(c.2260 A＞T)與(c.233_234insG)兩個變異(圖2、圖3)，關聯疾病為：內瑟頓綜合征/Netherton綜合征，與先證者特征相關的臨床特征：先天性非大皰性魚鱗病樣紅皮病。

圖2 c.2260 A＞T

圖3 c.233_234insG

1.4 診斷 (1)Netherton綜合征；(2)支氣管肺炎。

1.5 治療及預后 患兒先后給予靜脈用丙種球蛋白(IVIG)，0.1%依沙吖啶溶液濕敷，百多邦軟膏局部外用，保濕霜、潤膚劑每日外用加強皮膚保濕潤膚及抗感染等綜合對癥支持治療。因治療時間短患兒全身皮膚脫屑恢復情況未見明顯好轉。

2 討論

Netherton綜合征是最早在1949年和1958年分別由NETHERTON 等[3]和COMEL 等[2]報道，因此又稱Comel-Netherton 綜合征。臨床上主要表現為先天性魚鱗病樣紅皮病、竹節樣毛發以及特異性素質[4]，特異性素質主要包括有IgE 水平升高、蕁麻疹、血管性水腫、發育遲緩、反復感染、脫水、瘙癢、腹瀉等[5]。Netherton綜合征的診斷主要依據患者的臨床表現、實驗室檢查、病理以及基因的檢測來確診。本例報告的患兒病史中有明顯的皮膚干燥,全身皮膚脫屑以及紅皮樣表現，皮膚病檢結果與相關文獻報道一致，同時有明確的竹節樣發以及突變基因均支持該診斷，其中(c.2260 A＞T)的變異在多篇文獻中已有報道，而c.233_234insG 基因突變為新發現突變，故該患兒Netherton綜合征診斷明確。

Netherton綜合征的發生與位于5號常染色體上基因SPINK5 的突變有關[6]，而SPINK5 的突變導致表皮絲氨酸蛋白酶抑制物淋巴上皮相關抑制物(LEKTI)功能喪失是Netherton 綜合征發生的主要原因。LEKTI有15 個抑制域，能夠抑制多個絲氨酸蛋白酶活性，其主要表達在表皮細胞的顆粒層和棘層，并作為一個多功能蛋白在表皮蛋白質的運輸和防護中有重要作用，是表皮蛋白酶的一個關鍵調節器并參與皮膚屏障的形成及其新陳代謝[7]，Netherton 綜合征患者表皮內顆粒層和毛囊內根鞘的LEKTI 表達水平下降，表皮內LEKTI 的減少可導致緩激肽釋放酶5(KLK5)活性增強。KLK5可以通過PAR-2依賴性和PAR-2非依賴性途徑引發皮膚炎癥和過敏反應[8]。DESCAEGUES等[9]通過研究NS患者以及分析動物模型，證明LEKTI在控制脫屑中起著關鍵作用，也有學者認為LEKTI可能在內環境穩態、炎癥和感染多個生物學通路中起作用[10]。目前研究發現的SPINK5基因的突變包含雜合子突變、純合子突變和復合突變，其中也有外顯子突變和內含子突變等均可致病[11]，而本病例2個基因均為雜合突變。

Netherton 綜合征預后較差死亡率高，高滲性脫水、肺部及多系統的反復感染、發育遲緩、身材矮小等是該病的重要并發癥，預后極差且至今無特效治療方案，該病治療以對癥處理為主，主要為液體的補充糾正水鈉電解質紊亂、過敏控制、感染控制、營養支持及免疫球蛋白替代療法，免疫球蛋白替代療法對該病患者定期進行靜脈注射免疫球蛋白治療，能使感染減輕，整體生活質量明顯提高。產前診斷是避免新生兒患Netherton 綜合征的重要手段，此外，隨著分子生物學的不斷發展，針對Netherton綜合征一些特殊治療比如基因轉移[12-13]、局部給予LEKTI 生物活性碎片[14]等的研究也值得期待。