胰腺導管內乳頭狀腫瘤4例臨床病理學分析

胰腺導管內乳頭狀腫瘤4例臨床病理學分析

王紅軍

(葉縣人民醫院病理科，河南 平頂山 467200)

[關鍵詞]胰腺腫瘤；導管內乳頭狀腫瘤；免疫組化；病理

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.02.027

[中圖分類號]R735.9

作者簡介：王紅軍(1973-)，男，主治醫師，主要從事臨床病理診斷工作。E-mail:：wanghongjunn@126.com

收稿日期：(2014-12-24)

胰腺導管內乳頭狀腫瘤(intraductal tubulopapillary neoplasm，ITPN)是一種在胰腺導管內肉眼可見，向導管上皮分化的高度異型增生性腫瘤[1]，于2010年版《消化系統腫瘤WHO新分類》中作為與胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)并列的胰腺導管內腫瘤單獨列出，并有別于IPMN的病變。ITPN少見，僅占胰腺導管內腫瘤的3%，文獻報道較少。作者收集4例ITPN，對其進行回顧性分析，并復習該病的臨床資料、病理學特征，探討診斷及鑒別診斷方法。

1資料與方法

1.1一般資料根據2010年版《消化系統腫瘤WHO新分類》中胰腺導管內腫瘤分類的診斷標準，對平頂山市第一人民醫院、解放軍第152醫院及葉縣人民醫院病理科1998年3月至2014年11月間所有的胰腺導管內腫瘤的病理進行復讀分析，結果發現其中4例具有ITPN的診斷特點。

1.2方法4例ITPN組織蠟塊，經均4 μm切片，HE染色，并補做免疫組化。免疫組化染色采用EnVision二步法，CK7、CK19、MUC1、MUC2、MUC5AC、CKpan、Ki67即用型抗體等均購自福州邁新生物技術開發公司，二抗等免疫組化試劑盒購自羅氏診斷產品(上海)有限公司。

2結果

2.1基本臨床資料4例ITPN中，2例超聲顯示肝外膽管擴張，胰管內可見散在的低回聲團塊；2例MRI可見低位膽道梗阻，考慮以壺腹部癌可能性大。見表1。

表1　4例ITPN患者的臨床資料

2.2大體檢查于擴張的胰管內檢見到息肉狀或結節狀腫物，無黏液樣分泌物，質地中等至脆。除例2外，其他病例腫物區域胰管壁僵硬。例4腫瘤組織沿胰管縱向生長漫延至近胰尾部。其中3例胰管有阻塞或半阻塞。

2.3鏡下檢查所有4例ITPN組織形態學相對較為一致，同一病例各區域之間病理改變不明顯。腫瘤組織多由小管狀腺體組成，部分區域為背靠背、甚至為共壁的小腺泡樣腺體，部分區域可見乳頭狀排列結構，在擴張的大胰管內可見篩狀結構，并見有粉刺癌樣壞死，極個別腺管內見有黏液樣分泌物。腺上皮立方形或低柱狀，核中-重度異型，核分裂相可見(0～9個/10 HPF)；本病囊形成不明顯。4例中，例2局限于導管內，其余3例均于病變導管及導管周圍見到微小浸潤病灶，浸潤深度最小3 mm，最大未超過16 mm，例3可見胰周淋巴結轉移。

2.4免疫組化CK7、CK19、CKpan陽性，MUC1灶性弱陽性，MUC2、MUC5AC、Syn、CgA陰性，Ki67陽性(5%～25%)。特殊染色PAS染色陰性。

3討論

ITPN是一種有別于IPMN的并有其獨特病理學特點的導管內上皮源性腫瘤。WHO將ITPN定義為：導管內生長并大體可見的上皮性腫瘤，小管狀結構伴上皮重度異型增生，無黏液過度分泌，局灶管狀乳頭狀生長方式可見。如伴有浸潤性癌成分則命名為導管內管狀乳頭狀腫瘤伴浸潤性癌。歸納其病理特點有[2]：導管內生長的實性息肉樣結節；無或很少的黏液樣分泌；顯微鏡下可見管狀乳頭狀結構，以管狀結構為主；增生的腺泡樣結構是導管上皮分化，而不是腺泡上皮分化。

3.1臨床特點本瘤少見，僅占胰腺導管內腫瘤的3%。無明顯性別特異性，發病年齡寬泛，35～84歲，平均年齡56歲，臨床上患者常有腹痛、嘔吐、消瘦、高血糖，有些患者甚至無癥狀，在體檢時才偶爾發現，發生黃疸者少見。血內癌抗原檢測如CA19-9和CEA無臨床特異性。影像學檢查：CT、MRI、超聲、ERCP等檢查對于發現胰腺導管內病變，確定腫瘤在導管內的位置有幫助。術前無法鑒別ITPN和IPMN，確定診斷需依靠組織形態學和免疫組化。大約1/2病例發生在胰頭部，1/3累及整個胰腺，15%侵犯胰尾部。

3.2病理學特征

3.2.1大體ITPN在擴張的胰管內呈實性結節狀、息肉狀生長，質地中等韌性，囊不明顯，一般看不到黏液。沿長軸切開胰腺導管，?？蓪⒛[瘤明確定位。腫瘤平均直徑6.0(0.5～15.0)cm，病變導管的周圍胰腺組織通常質地較實，有硬化。

3.2.2組織學大多數腫瘤主要由管狀腺體或背靠背密集排列的小的腺泡樣腺體組成，偶見乳頭狀結構，在擴張的大胰管內呈篩狀，也可見到不規則腺體的實性區，黏液很少，可見粉刺癌樣壞死。部分腫瘤結節梗阻管腔，形成表面被覆纖維間質包繞的邊界清楚的細胞巢。腫瘤細胞立方形，細胞漿中等，嗜酸性或雙嗜性，可見腔內分泌物。細胞核圓形、卵圓形，中到重度不典型性，核分裂相易見。大約40%的病例發現有浸潤性癌，因為許多腫瘤性結節缺乏非腫瘤性導管上皮的周圍邊界，因此很難確定是浸潤性癌。只有見到瘤細胞侵入周圍包膜的纖維性間質才表示是浸潤性癌[3-4]。

3.2.3免疫表型CK7、CK19、CKpan陽性提示導管上皮分化，腸型黏液標志物MUC2均為陰性，胃型黏液標志物MUC5AC大部分陰性，提示胰膽管上皮分化的MUC1有文獻報道陽性率較高。不表達腺泡胰酶及神經內分泌Syn、CgA等，本瘤相關的糖蛋白比導管內乳頭狀黏液腫瘤表達水平低；CA19-9灶性陽性、B72.3、CEA和CA125/MUC6不足50%的病例呈微灶性陽性；20%的病例P53陽性，CDKN2A/P16 54%的病例陽性。Ki-67陽性率為6%～43%，β-catenin核陽性[4]。

3.2.4基因檢測基因突變報道意見不一，有文獻[2]報道KRAS基因無突變；常曉燕等[3]研究報道ITPN的KRAS基因突變率為2/6。

3.3鑒別診斷

3.3.1胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤IPMN和ITPN兩者很容易混淆，均發生在導管內，呈囊實性腫瘤。兩者的鑒別點是[3]：ITPN發病年齡較IPMN低；在大體上，IPMN黏液豐富，囊性更變明顯，ITPN細胞內外黏液較少；組織學上IPMN和ITPN都可以有導管內管狀和乳頭狀生長方式，但前者以乳頭狀生長方式為主，而后者以管狀生長方式為主；類似的粉刺樣壞死是ITPN的常見現象，而在IPMN中罕見。從免疫表型上可見：胃型、腸型IPMN很容易通過免疫標記MUC5AC和MUC2分別陽性與ITPN鑒別；部分胰膽管型IPMN與ITPN難以區分，黏液相對較多、上皮有低級別形態、MUC5AC陽性表達等常見于胰膽管型IPMN。

3.3.2腺泡細胞癌腺泡細胞癌于胰頭部多見，常會發生在胰腺導管內，當ITPN具有豐富的小管狀/腺泡狀結構時，兩者需要鑒別。一般腺泡細胞腫瘤細胞大小比較一致，細胞漿豐富，細胞質頂端常有嗜酸性酶原顆粒，PAS染色強陽性[5]，偶爾有管腔內結晶(酶原凝聚體)，免疫組化標記表達外分泌酶(如糜蛋白酶)可進行鑒別。

3.4治療與預后治療首選手術切除，再根據病理分級、分期，是否有浸潤決定是否需要放、化療。ITPN患者有限的預后數據顯示ITPN是相對惰性的腫瘤，5 a生存率較高。預后明顯好于胰腺導管腺癌，與IPMN無明顯差異。約1/3有復發、淋巴結轉移或肝轉移。即使如此，這些患者生存期也超過2 a，顯示腫瘤的浸潤與生存期沒有重要關系。本組例3于術后約8個月死

于其他疾病，其余3例于術后103、78及39個月仍健在。有研究提出當腫瘤浸潤深度<0.5 cm時，可診斷為ITPN伴浸潤；當浸潤深度>0.5 cm時，僅診斷為有浸潤的ITPN是不夠的，應診斷為胰腺導管腺癌，并按照胰腺經典型導管腺癌診斷、分期[3]。

參考文獻：

[1]Suda K,Hirai S,Matsumoto Y,et al.Variant of intraductal carcinoma (with scant mucin production) is of main pancreatic duct origin:aclinicopathological study of four patients[J].Am J Gastroenterol，1996，91(4):798-800.

[2]Yamaguchi H,Shimizu M,Ban S,et al.Intraductal tubulopapillary neoplasms of the pancreas distinct from pancreatic intraepithelial neoplasia andintraductal papillary mucinous neoplasms[J].Am J Surg Pathol，2009，33(8):1164-1172.

[3]常曉燕，盧朝輝，李星奇，等.胰腺導管內管狀乳頭狀腫瘤的臨床病理學分析[J].中華病理學雜志，2013，42(4)：248-251.

[4]高春芳，王仰坤，胡學信，等.胰腺腫瘤消化系統腫瘤學[M].北京：人民軍醫出版社，2012：589-590.

[5]翟云峰，彭麗娜，徐峰.胰腺腺泡細胞癌1例并文獻復習[J].腫瘤基礎與臨床，2014，27(3)：274-276.