COPD患者血清PⅠNP、β-CTX水平與骨密度降低的關系研究

陳嘉馨　李映梅　劉志寶　黃漢培　張志海　譚慧鋒　許健輝

【摘要】 目的：探討慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者Ⅰ型膠原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PⅠNP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX）水平與骨密度降低的關系。方法：選取COPD患者80例，分為COPD急性加重組40例與COPD穩定組40例，選取同期在本院體檢的健康人群40例作為對照組，采用雙能X射線骨密度檢測儀測量所有對象的骨密度，測定并比較血清中骨代謝指標PⅠNP、β-CTX的水平。結果：COPD急性加重組與COPD穩定組骨質疏松發生率均明顯高于對照組（P<0.001）。COPD急性加重組與COPD穩定組血清β-CTX水平較對照組均顯著升高，且COPD急性加重組高于COPD穩定組，差異均有統計學意義（P<0.05）;而COPD急性加重組與COPD穩定組血清PⅠNP水平、PⅠNP/β-CTX比值均低于對照組（P<0.01）。結論：COPD患者，尤其是急性加重期的患者，骨吸收功能異常活躍，新骨形成速度減慢，骨量丟失明顯增加，從而存在較高的繼發骨質疏松的風險。

【關鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病 Ⅰ型膠原氨基端前肽 Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列 骨密度

Correlation between the Levels of Serum PⅠNP， β-CTX and Low Bone Mineral Density in Patients with COPD/CHEN Jiaxin， LI Yingmei， LIU Zhibao， HUANG Hanpei， ZHANG Zhihai， TAN Huifeng， XU Jianhui. //Medical Innovation of China， 2020， 17（09）： -136

[Abstract] Objective： To investigate the correlation between N-terminal propeptide of type I procollagen （PⅠNP） and β-C-terminal telopeptide of type I collagen （β-CTX） and low bone mineral density in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Method： A total of 80 COPD patients were selected， they were divided into 40 patients with acute exacerbation of COPD group and 40 patients with stable COPD group， 40 cases healthy people were selected as the control group. We detected the bone mineral density by dual energy X-ray absorptiometry， and the levels of PⅠNP and β-CTX were measured. Result： The prevalence of osteoporosis in acute exacerbation of COPD group and stable COPD group were significantly higher than those in the control group （P<0.001）. Compared with the control group， the levels of β-CTX in acute exacerbation of COPD group and stable COPD group were significantly higher， and the levels of acute exacerbation of COPD group were higher than those in the stable COPD group （P<0.05）. The levels of PⅠNP and the ratio of PⅠNP/β-CTX in acute exacerbation of COPD group and stable COPD group were significantly lower than those in the control group （P<0.01）. Conclusion： The bone resorption function of patients with COPD， especially in the acute exacerbation period， is extremely active， and the bone mass loss increases obviously， the bone formation become slowly， and which may increase the risk of secondary osteoporosis.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen β-C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen Bone mineral density

First-authors address： Nanhai Hospital of the Peoples Hospital of Guangdong Province， Foshan 528251， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.09.033

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的慢性肺部疾病，主要病理特征為氣道的慢性炎癥和進行性發展的氣流受限，常伴隨多種并發癥，其中骨質疏松是COPD重要并發癥之一，其作為COPD的肺外并發癥越來越備受關注，并且是治療干預的重要方面[1]。骨質疏松是一種系統性骨骼疾病，以低骨量和骨組織微結構蛻變導致骨骼脆性增加和骨折風險增加為基本特點，骨折的發生會使胸廓及膈肌的活動受限，直接影響患者的通氣功能及活動能力，使病情加重，住院時間延長，醫療費用上升，對COPD患者危害極大[2]。目前臨床上對COPD并發骨質疏松缺乏簡便易行的檢測指標，導致臨床醫師對其重視程度不足，故近年來COPD指南中強調并發癥的評估，尤其骨骼肌功能障礙、代謝綜合征、骨質疏松等并發癥的評估[3]。Ⅰ型膠原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PⅠNP）和Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX）為反應機體骨代謝的指標，具有特異性及敏感性高的特點，在肺部疾病中存在異常表達[4-5]。本研究通過檢測COPD患者血清PⅠNP、β-CTX水平及骨密度情況，旨在討論血清PⅠNP、β-CTX水平與COPD患者骨密度降低的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月-2019年3月在本院診治的80例COPD患者為觀察組。納入標準：符合COPD、COPD急性加重期、COPD穩定期的診斷標準。排除標準：哮喘、間質性肺疾病等其他慢性肺部疾病;嚴重心腦血管疾病、肝腎衰竭;既往有骨骼系統疾病史;風濕性疾病、內分泌代謝性疾病史，如糖尿病、類風濕關節炎、甲狀旁腺功能亢進等;3個月內口服或靜脈使用過糖皮質激素;1年內使用影響骨骼代謝的藥物。將80例患者按照COPD嚴重程度分為COPD急性加重組40例和COPD穩定組40例。另選擇同期在本院體檢的健康人群40例作為對照組。該研究已經得到廣東省人民醫院南海醫院倫理學委員會批準。

1.2 方法 （1）記錄三組年齡、性別、體重指數（BMI）、肺功能檢查（FEV1% pred、FEV1/FVC%）。測定骨密度，骨密度采用美國GE公司X射線骨密度檢測儀Prodigy檢測兩組雙側髖關節和腰椎L1～4骨密度。按照WHO的骨質疏松診斷標準，以T指數（T-score）為判定指標，T=（受試者BMD-年輕人BMD的標準差）/年輕人BMD的標準差，T值≥-1.0為骨量正常，任一受檢部位-2.5

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，三組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，等級資料采用非參數秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 三組年齡、性別、BMI比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性;但三組肺功能檢查指標比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組骨量情況比較 三組骨量變化比較，差異有統計學意義（Z=26.822，P<0.001）。進一步兩兩分析發現，COPD急性加重組與COPD穩定組骨質疏松和骨量減少發生率均高于對照組，差異均有統計學意義（P=0.000）;COPD急性加重組與COPD穩定組骨質疏松與骨量減少發生率比較，差異均無統計學意義（P=0.812）。見表2。

2.3 三組血清PⅠNP、β-CTX水平比較 三組血清PⅠNP、β-CTX水平及PⅠNP/β-CTX比值比較，差異均有統計學意義（P<0.001）。兩組COPD患者β-CTX水平均顯著高于對照組（P<0.05），PⅠNP水平PⅠNP/β-CTX比值均顯著低于對照組（P<0.01）。COPD急性加重組β-CTX水平顯著高于COPD穩定組（P<0.01），PⅠNP水平、PⅠNP/β-CTX比值均顯著低于COPD穩定組（P<0.01）。與對照組相比，COPD急性加重組PⅠNP/β-CTX比值較COPD穩定組差異性更大。見表3。

3 討論

COPD是一種嚴重影響生活質量的慢性肺部疾病，表現為不完全可逆且進行性發展的氣流受限，隨著COPD病程的延長，患者常繼發全身多種肺外并發癥。其中，骨質疏松是醫學界公認的COPD常見并發癥之一[6]。國內外大量的研究證實，COPD患者較同齡正常人群更容易發生骨質疏松[7-8]。文獻[9-10]報道，骨量減少存在于35%～72%的COPD患者，骨質疏松存在于36%～60%的COPD患者。本次研究發現，COPD患者并發骨質疏松的發生率為42.5%，并發骨量減少的發生率為42.5%，與以往文獻報道相似，并且隨著COPD病情加重，骨質疏松發生概率更高。目前，COPD繼發骨質疏松的發病機制尚不明確。研究認為，可能與機體慢性缺氧、肺功能下降、慢性全身炎癥或糖皮質激素的使用等因素有關[11]。正常成年人的骨代謝處于破骨細胞吸收和由成骨細胞形成新的骨質這兩個動態過程中[12]，涉及多種細胞因子的參與[13]，如MMP-9、TNF-α。然而，對于COPD患者，由于各種因素的作用下，使得正常骨組織中骨形成與骨破壞失去平衡，從而導致骨質疏松。

骨密度（bone mineral density，BMD）是臨床上被廣泛應用于診斷骨質疏松的金標準[14]，居旭等[15]研究指出骨密度與COPD患者氣流受限程度相關，氣流受限越嚴重，COPD患者骨密度值越低，骨量減少和骨質疏松發生率越高，但BMD的測量只能靜態地反映局部骨量的情況，不能用于評估全身骨骼的變化。有研究發現，COPD患者BMD在3年內未出現明顯降低，但椎體骨折的發生比例卻明顯增加[16]。因此，BMD測量不能作為骨質疏松早期診斷、病程監控和預后評估的敏感指標。骨轉換指標為骨代謝最為敏感指標，其反應靈敏、無創傷、安全，可以在骨量明顯丟失前就提示患者的骨轉換水平，并能間接反映整體的骨丟失情況。PⅠNP是成骨細胞合成并釋放前膠原纖維的細胞外分解產物，是檢測成骨細胞活力以及反映骨形成的實驗室指標，升高提示Ⅰ型膠原合成速率加快，骨形成活躍。近年來有研究顯示，與血清骨鈣素相比，PⅠNP是新骨形成更為特異和敏感的指標[17]。Ⅰ型膠原羧基末端肽（CTX）是Ⅰ型膠原的降解產物，血清β-CTX反映破骨細胞活性，是作為重要的骨轉移或骨吸收的指標，具有特異性高的特點，β-CTX增高反映骨吸收程度的增加，骨質流失的增加。聯合檢測PⅠNP、β-CTX可以評估機體骨轉換狀況[18]。

COPD病情程度不同，機體骨代謝和骨轉換情況存在一定的差異，MacNee[19]研究認為，COPD急性加重期患者血清PⅠNP、β-CTX水平低于COPD緩解期患者，提示COPD急性加重期患者骨形成和骨吸收能力更差，和COPD緩解期患者比較，其罹患骨質疏松癥的風險升高。而楊明常等[20]研究結果發現，COPD患者血清ALP、OC、PⅠNP和β-CTX水平均有升高的現象，并隨COPD病情的加重而升高，提示COPD患者破骨細胞和成骨細胞活性均增加，但COPD患者PⅠNP/β-CTX的比值顯著低于正常對照組，提示COPD患者骨吸收大于骨形成，原因可能與COPD患者破骨細胞骨吸收功能亢進有關，迫使成骨細胞由靜止狀態轉變為活躍狀態，引起代償性升高，而非正常的骨代謝和骨轉換活躍所致。本研究結果顯示，COPD急性加重期患者血清PINP水平均明顯低于COPD穩定期患者和對照組（P<0.05），提示PⅠNP的表達隨著COPD的病情加重呈現下調趨勢，而β-CTX的水平均明顯高于COPD穩定期患者和對照組（P<0.05），COPD患者PⅠNP/β-CTX的比值顯著低于對照組（P<0.05），表明COPD患者破骨細胞活性增強，而成骨細胞活性相對減弱，新骨形成速度減慢，出現不可逆轉的骨丟失，從而造成骨質疏松。

COPD患者，尤其是急性加重期的患者，骨吸收功能異常活躍，骨形成功能下降，最終導致骨量丟失明顯增加，從而存在較高的骨質疏松風險。本文通過監測COPD患者血清PINP、β-CTX水平與骨密度降低的關系，初步探討了COPD并發骨質疏松的發生機制。其結果可幫助臨床醫師及時發現骨質疏松，預測骨折的風險，及早進行干預治療;通過檢測血清PⅠNP、β-CTX水平及其變化，為骨質疏松治療藥物的選擇、評估治療效果及降低骨折發生率提供參考。

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（收稿日期：2019-09-26） （本文編輯：程旭然）