抑郁癥“腦郁”病機探討及應用

藺曉源　孟盼　龍紅萍　韓遠山　胡國恒　王宇紅

摘要：抑郁癥屬中醫學“郁證”范疇，病始在肝，與腦相關。本文基于抑郁癥“肝郁氣滯”基本病機和“腦失神明”的病機關鍵，立足“肝腦相關”，提出“腦郁”病機理論，并通過對原發性抑郁癥、糖尿病并發抑郁癥、乳腺癌并發抑郁癥、卒中后抑郁和焦慮性抑郁癥中醫病機特點及治法方藥的系統性研究，體現抑郁癥“腦郁”病機理論的合理性，為抑郁癥辨證論治提供新的思路。

關鍵詞：抑郁癥;肝郁氣滯;腦失神明;肝腦相關;腦郁

中圖分類號：R277.794????文獻標識碼：A????文章編號：1005-5304（2020）03-0010-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201811239

Discussion?and?Application?on?Pathogenesis?of?“Brain?Depression”?of?Depression

LIN?Xiaoyuan1，2，?MENG?Pan3，?LONG?Hongping1，?HAN?Yuanshan1，?HU?Guoheng1，?WANG?Yuhong2，3

1.?The?First?Hospital?Affiliated?to?Hunan?University?of?Chinese?Medicine，?Changsha?410007，?China;?2.?Domestic?First?Class?Construction?Discipline?of?Chinese?Medicine?in?Hunan?University?of?Chinese?Medicine，?Changsha?410208，?China;?3.?Hunan?University?of?Chinese?Medicine，?Breeding?Base?of?Key?Laboratory?of?Chinese?Materia?Medica?Powder?and?Innovative?Drugs?Established?by?Province?and?Ministry，?Changsha?410208，?China

Abstract：?Depression?belongs?to?TCM?“depression?syndromes”?category.?The?disease?begins?in?the?liver，?and?is?related?to?brain.?Based?on?the?basic?pathogenesis?of?depression?in?“qi?stagnation?due?to?depression?of?liver”?and?the?key?pathogenesis?of?brain?absentia，?this?article?proposed?the?pathogenesis?theory?of?“brain?depression”?of?depression?from?the?theory?of?“liver?and?brain?correlation”.?Through?the?systematic?study?of?the?characteristics?of?TCM?and?TCM?prescriptions?for?the?treatment?of?primary?depression，?diabetes?complicated?with?depression，?breast?cancer?with?depression，?post-stroke?depression?and?anxiety?depression，?the?rationality?of?the?pathogenesis?theory?of?“brain?depression”?of?depression?was?reflected，?which?could?provide?new?ideas?for?the?syndrome?differentiation?and?treatment?of?depression.

Keywords：?depression;?qi?stagnation?due?to?depression?of?liver;?brain?absentia;?liver?and?brain?correlation;?brain?depression

隨著社會生活節奏的不斷加快，抑郁癥發病日趨年輕化，且自殺率高，治愈難度極大。臨床上，抑郁癥包括原發性抑郁癥和繼發性抑郁癥，均屬中醫學“郁證”范疇，是中醫藥防治的優勢病種，已成為當前研究熱點。因此，開展抑郁癥中醫病機特點和證治規律研究具有十分重要意義。

本課題組2015年成立“抑郁類疾病發病機制與中醫藥防治研究”湖南中醫藥大學科技創新團隊，在多項課題資助下進行了原發性抑郁癥和繼發性抑郁癥的證治規律研究，明確了肝郁氣滯是抑郁癥的基本病機，腦失神明是抑郁癥的病機關鍵，并基于肝腎同源、腎通于腦的“肝腦相關”理論搭建“肝郁氣滯”和“腦失神明”的橋梁，進而提出抑郁癥“腦郁”中醫病機理論。

通過對原發性抑郁癥、糖尿病并發抑郁癥、乳腺癌并發抑郁癥、卒中后抑郁和焦慮性抑郁癥中醫病機、治法和中藥復方療效特點的共性和個性研究，反證了抑郁癥基于“腦”府和“肝”臟的“瘀、郁”中醫病機共性規律的合理性，闡釋了抑郁癥“腦郁”病機理論與神經-內分泌-免疫密切相關[1-5]，可為抑郁癥的中醫證治規律研究提供新思路。茲闡述如下。

1??病機理論

1.1??肝郁氣滯是基礎

肝主疏泄，調暢情志。若情志不遂，長期悲憂惱怒，則肝失條達，氣失疏泄，致肝郁氣滯（氣郁），《靈樞·本神》有“愁憂者，氣閉塞而不行”。氣為血之帥，氣行則血行，若肝郁氣滯，氣血運行受阻，則氣滯血瘀（血郁）;或氣郁日久化火（火郁），傷津耗液，煉津灼血，則瘀血停積。血脈瘀阻，血不養心，則心神浮越;瘀結于內，不得宣泄，上犯清竅，則神明失用。《類證治裁》有“七情內起之郁，始而傷氣，繼必及血，終乃成勞”。肝郁氣滯，橫逆乘土，木郁土壅，則肝郁脾虛，脾失健運，食滯不消（食郁），蘊濕生痰（濕郁、痰郁），痰氣互結，阻蔽神明，痰瘀互結，痹阻心竅。此外，脾為后天之本，氣血生化之源，若脾失健運，氣血不足，則形成心脾兩虛或心神失養之證。再者，肝郁化火傷陰，心失所養，腎陰被耗，則出現心腎陰虛之證。由此可見，抑郁癥雖以氣、血、濕、痰、火、食六郁邪實和由實轉虛的心脾兩虛、心神失養、心腎陰虛為主，但均以氣機郁滯為其病理基礎。故肝郁氣滯是抑郁癥發生的基本病機。《證治匯補·郁證》有“郁證雖多，皆因氣不周流，法當順氣為先”。我們通過研究原發性抑郁癥和繼發性抑郁癥中藥復方的療效特點反證了抑郁癥“肝郁氣滯”的共性中醫病機特點和“疏肝理氣”治法的合理性[1，6]。下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進是導致抑郁癥發生的基本病理。有研究表明，中醫肝郁證與HPA軸紊亂密切相關[7]。實驗研究顯示，慢性應激抑郁模型大鼠HPA軸亢進，激素分泌紊亂，血漿皮質酮、促腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素釋放激素水平顯著升高[8]。

1.2??腦失神明是病機關鍵

腦主司人之精神活動。《類證治裁》有“腦為元神之府，精髓之海，實記憶所憑也”，《醫林改錯》“靈機記性不在心而在腦”。人的精神活動是對外界事物的刺激反映于腦的情緒反應，故腦為精神活動的樞紐，故《素問·脈要精微論篇》曰：“頭者，精明之府，頭傾視深，精神將奪矣。”若腦主精神活動功能正常，則思維靈敏、意識清楚、精神飽滿、情志正常;若氣血失調，腦失所養，或痰瘀諸邪犯竅，腦失清靈，均可導致腦之神明不用，諸神失司，精神異常，發為抑郁。故腦失神明是抑郁癥的病機關鍵。前期研究也表明，原發性抑郁癥和繼發性抑郁癥基于“腦府”的“瘀證”中醫病機特點和“活血解郁”的治法理論，并明確抑郁癥責之腦主神明功能的失常[6]。此外，實驗研究表明，抑郁癥腦失神明中醫病機和海馬損傷的病理特點密切相關，揭示了腦失神明是抑郁癥的病機關鍵[8-10]。

1.3??肝腦相關是“腦郁”病機理論核心

肝藏血，腎藏精，而精血均來源于水谷之精，兩者相互滋生，同源互化。肝主疏泄，腎主封藏，肝氣疏泄可促使腎氣封藏有度，腎氣閉藏可防止肝氣疏泄太過，因此有藏泄互用。此外，肝氣和腎氣皆分陰陽，肝腎陰陽之間也存在著相互滋養和制約的關系。肝失疏泄、肝血不足、肝郁化火，均可影響腎的封藏、藏精及腎陰的功能。腦為髓海，《素問·五藏生成篇》有“諸髓者，皆屬于腦”。而腎藏精，精生髓，髓充腦，《素問·奇病論篇》“腎藏精，精充骨而生髓，髓聚而為腦”明確指出腦髓來源于先天腎精。《中西匯通醫經精義·全體總論》：“腎系貫脊，通于脊髓，腎精足，則入脊化髓上循入腦而為腦髓，是髓者精氣之所會也。”此腎貫脊而通腦則明確了腎與腦在結構上內在聯系。因此，腦根于腎，腦髓為腎精所化，腎通于腦。若腎精虧虛則髓海不足，腦失所養。關于肝與腦的密切聯系的闡述，《靈樞·經脈》曰：“肝足厥陰之脈……連目系，上出額，與督脈會于巔。”足厥陰肝經上行至腦，肝與腦通過經絡緊密相連。肝之疏泄有度，氣機調暢，血氣調和，則腦清神聰;肝失疏泄，肝郁氣滯，氣血不和，則清竅閉塞、神失所養，精神異常。

我們前期通過深入研究抑郁癥“氣血失調”的病機特點，闡釋了此類疾病基于“腦”府和“肝”臟的“瘀、郁”中醫病機共性規律，并通過系列中藥復方的療效特點為肝腦相關提供了實驗依據[1，8-10]。而肝腦相關則成為搭建抑郁癥“肝郁氣滯”基本病機和“腦失神明”病機關鍵的橋梁，為抑郁癥“腦郁”中醫病機理論提供了有力依據。也有學者提出“郁病與肝、與腦相關”的觀點，認為肝為起病之源，腦為傳病之所，腦神失用、肝失疏泄為郁病基本病機[11]。張震等[12]通過功能磁共振成像技術從影像學角度對肝氣郁證患者的發病腦區進行研究，進一步表明肝主疏泄、調暢情志與腦密切相關，即從腦中樞深層次為肝腦相關提供了強有力支持。

總之，“腦郁”病機理論即是根據抑郁癥“肝郁氣滯”的基本病機和“腦失神明”的病機關鍵，以及此類疾病基于“腦”府和“肝”臟的“瘀、郁”中醫病機共性規律，并立足“肝腦相關”密切聯系“肝郁氣滯”與“腦失神明”的橋梁而建立的抑郁癥共性病機理論。這一理論的提出是對郁證傳統病機理論“始而傷氣，繼必及血”科學內涵的深入闡釋，進一步明確了郁證的病位，對抑郁癥中醫證治的現代研究意義重大。

2??應用

抑郁癥的“腦郁”病機理論與唐學游[13]提出的腦郁學說有相通之處，其指出許多功能性精神神經系統疾病可用腦郁學說進行辨證;并將其分為實證（腦氣郁、腦血郁、腦火郁、腦濕郁、腦氣血失調）和虛證（腦氣血虧虛、腦精髓枯竭、腦虛火上炎）兩大類，以及相應的用藥規律[14]。

2.1??百事樂方

原發性抑郁癥病始在肝，及于心神，與腦相關。因情而郁，氣血失調是其病機關鍵。若情志不遂，肝郁失疏，氣血運行受阻，則氣滯血瘀;瘀血內阻，神明不用，則精神抑郁;血滯不養心神，則心悸、失眠、健忘。腦為元神之府，主神明而統諸神。若氣血失調，元神失養，神機運轉不利，會導致反應遲鈍、精神萎靡等。因此，該病之初以氣滯為主，繼發血瘀，瘀結于內，不得宣泄，上犯清竅，則神明失用;瘀血停積擾心，則心神不寧。其基本病機可用“瘀、郁”概括，治宜理氣活血、寧心安神。百事樂方是本課題組研發的抗抑郁中藥復方，由貫葉連翹、姜黃、人參組成。該方能有效保護海馬病理結構損傷，降低海馬神經元凋亡，調控海馬PI3K信號通路關鍵因子，并能通過增加SGK1信號的表達促進海馬隔顳軸及“一區一回”的神經元再生等[9-10]。

2.2??左歸降糖解郁方

消渴與腎密切相關，并可致郁證發生。若腎陰精不足，則髓海空虛，氣虛無以行血則血停為瘀，陰虛而虛火上逆則瘀阻腦絡，終致清竅失養，神明不用，情志異常，發為郁證。郁證又可加重消渴進程。若情志不暢，肝失疏泄，氣郁化火，則傷津耗液，耗氣傷陰，可致中氣不足、血脈瘀滯。肝火犯肺則多飲，肝火灼脾則多食，肝火損腎則多尿。消渴與郁證互為因果，相兼為病。故糖尿病并發抑郁癥基本病機可用“虛、瘀、郁”概括，我們基于滋陰益氣、化瘀解郁法，創制左歸降糖解郁方。該方以《景岳全書》左歸丸為基礎，合百事樂方化裁而成，由姜黃、牛膝、枸杞子、山萸肉、貫葉連翹、黃芪、熟地黃、菟絲子、杜仲等組成。研究發現，其能明顯改善糖尿病并發抑郁癥大鼠的血糖、抑郁行為和學習記憶能力，與通過保護海馬神經元結構，減緩海馬損傷和凋亡、恢復神經元數量與形態，調控海馬神經元突觸可塑性相關蛋白CaMKⅡ、SynGap水平，緩解HPA軸亢進等有關[15-16]。

2.3??逍遙抗癌解郁方

情志失調是乳腺癌并發抑郁癥的主要因素，與肝、脾、腎、腦密切相關。《格致余論》有“憂怒抑郁，朝夕積累，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核”，《薛氏醫案》“乳巖乃七情所傷，肝經血氣枯槁之證”，《外科大成》載：“按乳頭屬足厥陰肝經，乳房屬足陽明胃經。”乳部經絡賴肝之疏泄、陽明之布司。若肝失疏泄，脾失健運、胃失和降，則氣血瘀滯，乳絡不通，日久釀毒，漸生乳巖。乳頭為肝、腎二經之沖，乳房為陽明氣血匯聚之所。若脾腎不足，氣虛血弱，氣滯血瘀，則釀毒生巖。而瘀毒阻腦，清竅失養，神明不用，情志異常，則發為郁證。抑郁日久，肝郁不舒，氣滯血瘀更甚，則易誘發乳巖。故乳巖可并發郁證，郁證又可誘發乳巖和/或加重其病情的進展。因此，乳腺癌并發抑郁癥的病機關鍵可用“虛、瘀、毒、郁”概括，治療當以疏肝解郁、健脾補腎、化瘀解毒為法。逍遙抗癌解郁方由《太平惠民和劑局方》之逍遙散合百事樂方加減，由柴胡、當歸、枸杞子、菟絲子、夏枯草、人參、姜黃、貫葉連翹等組成。研究發現，該方能明顯改善乳腺癌并發抑郁模型大鼠抑郁行為，減少乳腺腫瘤平均數目和平均體積，并能降低血清中雌二醇、孕酮、白細胞介素（IL）-4、IL-10含量、增加血清中IL-12、干擾素-γ含量，其作用機制也與調節N-甲基-D-天冬氨酸受體相關蛋白表達及增強海馬突觸可塑性有關[17]。

2.4??百事樂加味方

卒中后抑郁癥病位在腦，與肝相關。《靈樞·五亂》有“亂于頭，則為厥逆，頭重昏仆”，氣血逆亂，上沖犯腦，發為中風。腦主神明，性稟清靈，聚精以凝神，故瘀阻腦絡，腦失清靈，則神明不用，諸神失司，情志異常，發為郁證。又《素問·至真要大論篇》“諸風掉眩，皆屬于肝”，肝為風木之臟，與中風密切相關。肝為藏血之臟，主疏泄，與情志密切相關，《素問·生氣通天論篇》有“陽氣者，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”，中風病肝失疏泄，肝氣郁結，發為郁證。人至中年后，正氣漸虛，加之內傷積損，易致臟腑功能失調，氣虛血瘀，發為中風。又中風患者易情志不遂，肝郁氣結，肝失疏泄，因病致郁。故卒中后抑郁具有“虛、瘀、郁”的病機特點，遂據“益氣活血、疏肝解郁”法，立百事樂加味方。本方源自補陽還五湯合百事樂方化裁，由姜黃、貫葉連翹、人參、黃芪、川芎等組成。研究發現，其能有效改善卒中后抑郁大鼠神經功能評分及曠野實驗、糖水消耗率行為學變化，增加海馬-前額葉皮層環路神經可塑性等[18]。

2.5??百合疏肝安神湯

焦慮性抑郁癥與肝、心、腦密切相關。《素問·金匱真言論篇》有“藏精于肝，其病發驚駭”，若情志不暢，肝失疏泄，氣滯血瘀，或肝郁化火，煉津灼血，均致瘀血停積，神明不能內守，則情緒焦慮，精神抑郁。心主血脈、神明，為五臟六腑之大主，精神之所舍，《靈樞·口問》有“故悲哀愁憂則心動，心動則五臟六腑皆搖”。情志以血為本、氣為用，今肝郁氣滯或肝郁化火，心血瘀阻，血不養心則心神浮越而不收，可出現精神神志異常;情志過極亦直接傷及心神，即《素問·舉痛論篇》“驚則心無所依，神無所歸，慮無所定”;再者，肝火上灼，亦可擾動心神。腦為元神之府，若氣血失調，元神失養，神機運轉不利，就會導致焦慮、抑郁癥狀的產生。故焦慮性抑郁癥具有“瘀、郁”病機特點，治宜疏肝解郁、理氣活血、寧心安神。百合疏肝安神湯源自百事樂方，由柴胡、貫葉連翹、姜黃、百合花、紫蘇葉、酸棗仁、人參等組成。研究發現，該方可通過調節大鼠血漿和大腦組織中細胞因子和單胺類神經遞質，起到抗焦慮抑郁的作用，并與調節GR/BDNF/NPY信號級聯反應，保護前額葉-邊緣（海馬、杏仁核）結構損傷等有關[19-20]。

3??結語

抑郁癥“腦郁”理論是根據中醫基礎理論和現代研究成果提出的抑郁癥共性病機理論。我們結合對5種原發性抑郁癥和繼發性抑郁癥個性特點研究，從“理、法、方、證、靶、效一體化動態研究”模式下系列防治抑郁癥復方的療效特點，確認了抑郁癥“腦郁”病機理論的科學價值。因此，在以“腦郁”理論開展抑郁癥的證治研究中，可依據肝郁氣滯的基本病機和腦失神明的病機關鍵，緊扣虛實變化進行氣、血、痰、火等辨證施治，用藥兼顧疏肝、養腦或清腦，對抑郁癥的中醫藥防治研究具有重要指導意義。

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（收稿日期：2018-11-16）

（修回日期：2019-09-05;編輯：梅智勝）