成功救治大劑量維格列汀和二甲雙胍致頑固性休克1例并文獻復習

余碧珍，鄭國營，黃海添，姚淑雯

(廣州市花都區人民醫院重癥醫學科，廣東 廣州 510800)

2型糖尿病是由體內胰島素分泌不足或胰高血糖素活性增高導致的代謝紊亂，由于對微血管及大血管有損壞，已成為威脅我國人民生命健康的慢性疾病。維格列汀作為新型的口服降血糖藥物，可降低糖化血紅蛋白、空腹及餐后血糖[1]。二甲雙胍為雙胍類降血糖藥物，通過抑制糖異生和減少糖原分解來降低肝糖生成，作為2型糖尿病一線用藥[2]。常規劑量雙藥聯合可以平穩控制血糖，減少藥物副作用，但大劑量使用可導致多器官功能受損，且嚴重者可致命?，F就我科成功救治1例口服大劑量維格列汀及二甲雙胍中毒，以頑固性休克、嚴重乳酸酸中毒、胰腺損失為突出表現，現予總結報道。

1 相關資料

患者女，56歲，7小時前服用維格列汀約42片(50mg/片，2100mg)，二甲雙胍約120片(0.5g/片，60g)，服藥后半小時出現惡心嘔吐，無伴腹痛、意識障礙，家屬急送至我院急診就診，測指尖血糖1.5mmol/L，予洗胃、靜推葡萄糖處理后收入重癥醫學科。既往有2型糖尿病、子宮切除病史，否認藥物食物過敏史。入科查體：P67次/分，R22次/分，BP 115/67mmHg，意識模糊，腹平軟、無壓痛、反跳痛。入口后繼續予補液、糾酸、維持血糖等對癥支持治療。入科2h動脈血氣示：pH 7.005，血乳酸27.4mmol/L，谷草轉氨酶61U/L，谷丙轉氨酶36U/L，肌酐126μmol/L，血壓需去甲腎0.3～0.5μg/(kg·min)維持，予行PICCO監測血流動力學，在監測指導下進行液體復蘇及調整血管活性藥物，參數如表1所示。考慮患者藥物中毒劑量大，嚴重休克及乳酸酸中毒，藥物均為小分子，血液透析可有效清除，予CRRT治療。第10h血壓76/45mmHg去甲腎1.1μg/(kg·min)，加用腎上腺素及特利加壓素升血壓?；颊哂?6h后開始血流動力學逐漸穩定，血管阻力逐漸上升，乳酸下降，48h后去甲腎下調至0.4(μg/kg·min)，停用腎上腺素及特利加壓素；72h停用血管活性藥物，神志轉清，訴有腹痛；第4天乳酸正常，血流動力學穩定，停止CRRT治療；第7天患者生命體征穩定，尿量正常，仍訴有腹痛，體查上腹部有壓痛，無反跳痛，淀粉酶213U/L，脂肪酶1133U/L，查上腹部CT提示胰腺未見明顯異常，未予特殊處理轉普通病房治療，于第12天腹痛緩解，復查淀粉酶正常，帶藥出院。

表1 患者入院后相關實驗室檢查

2 討論

維格列汀是一種DPP4抑制劑，通過抑制DPP4的蛋白水解酶活性、內源性葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)活性，促進胰島β細胞釋放胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，促使胰島素水平升高，達到降血糖效果[3]。常見的不良反應有鼻咽炎、咳嗽、便秘、多汗頭暈及皮膚壞死。此患者入院后持續低血壓大劑量去甲腎上腺、腎上腺素、特利加壓素維持下表現頑固性休克，文獻報道少見。在現在已有假設以及已探索的機制通路中，GLP與心肌動脈上的GLP-1R結合，激活第二信使cGMP(環鳥苷)，增加NOS的水平，使血管舒張；與血管的GLP-1R結合，舒張血管，以上作用可降低血壓。相關研究表明，維格列汀可使GIP活性增加2倍，使GLP-1活性增加3倍?；颊?口服2.1g維格列汀，入科2h有創血壓表現休克血壓，PICCO監測高排低阻，病理類型為分布型休克，外周血管阻力低為主，而前負荷參數基本達標，符合外周血管擴張表現。維格列汀口服治療后血藥濃度存在雙峰現象，口服給藥1h和3h后達峰值，并在體內緩慢釋放而不是快速釋放。GLP活性增加，患者第10h、24h、48h持續頑固性休克，雖已行CRRT治療，但藥物吸收釋放保持峰濃度。維格列汀在持續釋放，腸促胰島素濃度升高，持續CRRT對可加速藥物清除。DPP4抑制劑治療中誘發急性壞死性胰腺炎值得引起關注。動物實驗研究，DPP-4抑制劑可導致大鼠胰腺炎和胰腺導管化生的發生率增加，且胰腺導管細胞更新速度加快。第4天患者上腹痛并胰腺指標動態上升，行上腹部CT檢查：胰腺未見明顯異常。于抑酸、抑制胰酶分泌等處理，患者腹痛好轉、胰腺治療改善。提示伴發藥物性胰腺炎。Amori等報道，1例2型糖尿病患者使用維格列汀5周后出現腹痛并血清淀粉酶、脂肪酶異常升高，腹部CT符合急性胰腺炎影像改變[4]。

二甲雙胍在國內外大多數2型糖尿病防治指南中，均作為首選一線藥物。通過減少肝糖異生及肝糖輸出，促進無糖酵解，增加骨骼肌等組織攝取和利用葡萄糖，抑制和延緩胃腸道葡萄糖吸收，改善糖代謝。二甲雙胍主要的副作用為低血糖與乳酸酸中毒，其次為皮膚附件系統、消化系統、神經系統。最嚴重反應為乳酸酸中毒，而且研究表明同劑量相關。過量使用有導致乳酸酸中毒死亡病例報道。大劑量使用二甲雙胍是乳酸酸中毒的危險因素[5]。患者頑固性休克，組織灌注差和缺氧，加重腎功能損傷及乳酸中毒程度，而酸中毒導致血壓更難于糾正，形成惡性循環反饋。早期給予持續CRRT治療后乳酸水平快速下降，且血管活性藥物逐漸減量，說明CRRT治療有效。

綜上所述，維格列汀及二甲雙胍作為聯合控制血糖藥物，注意劑量相關毒性作用。藥物過量治療首選針對藥物導致的致命性副作用及代謝方式行有效清除；檢測血流動力學變化，并根據其變化，調整血管活性藥物使用及液體復蘇，達到目標性液體復蘇、避免液體過負荷，提高救治成功率。