丹鱉膠囊聯合米非司酮對子宮肌瘤患者的臨床療效

陳 綿，陳燕娥，吳學明

（海口市婦幼保健院婦科，海南 ?？?570100）

子宮肌瘤是女性生殖器官常見良性腫瘤，早期無特異性癥狀，隨著病情發展會產生月經紊亂、下腹痛、經期延長、白帶增多、包塊等癥狀，嚴重威脅患者生存質量［1］。臨床普遍認為雌激素是引起子宮肌瘤的主要原因，西醫藥物保守治療以抗激素為主，其中米非司酮是新型抗孕激素藥物，可促進子宮體積和肌瘤病灶縮小［2］；中醫認為，子宮肌瘤主要病機為胞宮感受寒濕邪毒，氣滯血瘀，瘀血停聚，中成藥丹鱉膠囊由丹參、鱉甲、三七、當歸等多種藥材組成，能活血祛瘀，軟堅散結，適用于子宮肌瘤、盆腔炎性包塊等病癥［3］。

病理研究表明，大量細胞因子在子宮肌瘤中呈異常表達，VEGF、MMP-9 等細胞因子參與肌瘤細胞生長，通過自分泌和旁分泌參與子宮肌瘤的發生和病情發展［4］。本研究考察丹鱉膠囊聯合米非司酮對子宮肌瘤患者的臨床療效，并探討它對血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 等相關細胞因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018 年1 月至2019 年1 月在?？谑袐D幼保健院就診的80 例子宮肌瘤患者，隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組40 例。其中，觀察組年齡21～47歲，平均年齡（35.92±6.10）歲；病程1～7 年，平均病程（4.18±0.95）年；病情單發24 例，多發16 例；病變部位肌壁間21 例，黏膜下12 例，漿膜下7 例，而對照組年齡21～46 歲，平均（35.60±6.32）歲；病程1～7 年，平均病程（4.03±0.99）歲；病情單發27 例，多發13例；病變部位肌壁間23 例，黏膜下11 例，漿膜下6 例。2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫 符合《婦產科學》 診斷標準［5］，臨床癥狀為陰道流血、下腹墜脹、白帶增多、腰酸、腹痛、不孕等，或無癥狀；婦科檢查子宮呈不規則增大，表面有結節狀或球形突起；無粘連；B 超顯示有子宮肌瘤。

1.2.2 中醫 符合《中藥新藥臨床研究指導原則》 中氣滯血瘀證診斷標準［6］，主癥為下腹包塊；次癥為月經過多、下腹墜脹、經血粘稠、乳房脹痛；舌暗有瘀斑；脈細澀。

1.3 納入、排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合“1.2”項下診斷標準；②患者依從性較好，可配合治療；③患者自愿參加本研究，簽署同意書。

1.3.2 排除標準 ①不符合“1.3.1”項下納入標準；②對已知藥物過敏；③合并子宮內膜異位癥、子宮惡性腫瘤、生殖器感染等其他病變；④合并心腦血管、肝腎功能、骨髓功能等嚴重病變者；⑤符合手術治療指征；⑥合并自身免疫系統、內分泌系統病變；⑦哺乳、妊娠或備孕期婦女。

1.4 治療手段 對照組給予米非司酮片（上海新華聯制藥有限公司，生產批號20171227、20180429，25 mg），每天1 次，每次12.5 mg，連續3 個月；觀察組在對照組基礎上加用丹鱉膠囊（廣州白云山潘高壽藥業股份有限公司，生產批號20171121、20180630，0.38 g／粒），每天3 次，每次5 粒，連續3 個月。

1.5 療效評價 按照《中藥新藥臨床研究指導原則》 中醫癥狀量化評分量表進行癥狀評分［6］，包括下腹包塊、月經過多、下腹墜脹、經血黏稠、乳房脹痛等，按照病情程度無、輕、中、重4 個等級分別計為0、1、2、3 分，各癥狀評分總和為癥狀積分。（1）痊愈，臨床癥狀完全消失，肌瘤病灶消退，子宮恢復正常大小，癥狀積分降低≥90%；（2）顯效，臨床癥狀明顯改善，肌瘤病灶縮?。?／2，癥狀積分降低≥70% 但＜90%；（3）有效，臨床癥狀好轉，肌瘤病灶縮小＞1／3，癥狀積分降低≥30% 但＜70%；（4）無效，臨床癥狀、病灶無改變，癥狀積分降低＜30%。

1.6 指標檢測 （1）B 超測量治療前后2 組子宮肌瘤病灶的三維經線半徑（A、B、C），計算病灶體積，公式為病灶體積＝A×B×C×0.523，多發性子宮肌瘤病灶體積為各病灶體積總和；（2）彩色多普勒超聲測定治療前后2 組子宮體積；（3）對治療前后患者疼痛程度進行視覺模擬評分（VAS）量表評估［7］，選取10 cm 的刻度尺，0 cm 為無痛，10 cm 為劇烈疼痛，患者根據自身疼痛情況進行選擇；（4）采集患者治療前后空腹肘靜脈血各5 mL，3 000 r／min離心15 min，取上清液，酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平［AU5800 型全自動生化儀（美國貝克曼-庫爾特公司）］，相關試劑盒由美國貝克曼-庫爾特公司生產。

1.7 統計學分析 通過SPSS 21.0 軟件進行處理，計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組臨床療效比較（n＝40）

2.2 病灶體積、子宮體積 治療后，2 組病灶體積、子宮體積縮?。≒＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組病灶體積、子宮體積比較（±s，n＝40）

表2 2 組病灶體積、子宮體積比較（±s，n＝40）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

2.3 VAS 評分 治療后，2 組VAS 評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組VAS 評分比較（±s，n＝40）

表3 2 組VAS 評分比較（±s，n＝40）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

2.4 血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平治療后，2 組MMP-9、EGF、VEGF 水平降低（P＜0.05），TIMP-1 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平比較（±s，n＝40）

表4 2 組血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平比較（±s，n＝40）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

3 討論

子宮肌瘤在育齡期婦女中的發病率約為20%，近年來隨著食品添加劑的廣泛運用和飲食結構的改變，其發病率呈逐年上升趨勢，而且逐步年輕化［8］，多項研究表明，孕激素、雌激素與其發生發展關系密切［9-10］。米非司酮是孕激素受體拮抗劑，可有效減輕子宮肌瘤組織的雌、孕激素效應，抑制肌瘤細胞增殖，促進肌瘤組織縮小，改善子宮壓迫和出血癥狀［11］。

中醫認為，子宮肌瘤屬于“癓瘕”“石瘕”等范疇，其病機為胞宮虛弱，外感寒濕邪毒，氣血運行失調；或肝氣郁結，氣滯血瘀，脈絡不暢，瘀結胞宮，發為此癥［12］。丹鱉膠囊由丹參、鱉甲、三七、當歸、三棱、桃仁、杜仲、白術、桂枝、半枝蓮、海藻等藥材組成，具有活血祛瘀、養心補血、軟堅散結、理氣破血、清熱解毒等作用，適用于氣滯血瘀引起的子宮肌瘤［13］，王偉強等［14］報道，它有助于調節機體的性激素表達水平，促進肌瘤體積縮小，安全性較高；何潔麗等［15］也肯定了它對子宮肌瘤的治療效果，從性激素和炎癥因子角度闡釋其可能的作用機制；本研究發現，觀察組總有效率比對照組高。治療后觀察組病灶體積、子宮體積也更低，表明它可促進肌瘤病灶體積縮小，還能有效減輕患者疼痛程度。

新血管形成、腫瘤細胞增殖和遷移是子宮肌瘤重要病理過程。MMP-9 能降解細胞外基質和基底膜大量的蛋白質，參與子宮肌瘤病情發展［16］；TIMP-1 是MMP-9 特異性抑制劑，可與MMPs 形成非共價復合體，抑制其降解細胞外基質，促進新生血管形成的活性［17］；EGF 廣泛分布于機體正常組織細胞中，通過與相應組織相關受體結合來有效促進細胞有絲分裂活性，而腫瘤細胞可促進其分泌，激活細胞內多條信號通路，促進腫瘤細胞增殖、侵襲、黏附、轉移、新血管形成［18］；VEGF 可高度特異性促進血管內皮細胞增殖，改變血管通透性，促進新生血管形成，為子宮肌瘤生長奠定了物質基礎［19］。本研究發現，治療后觀察組MMP-9、EGF、VEGF 水平比對照組低，而TIMP-1 更高，提示丹鱉膠囊可通過調節機體MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平來抑制新血管形成，改變血管通透性，阻止肌瘤細胞增殖和轉移，可能是其發揮療效的作用機制，具體有待進一步探討。

綜上所述，丹鱉膠囊聯合米非司酮可縮小子宮肌瘤患者肌瘤病灶體積，減輕疼痛程度，其機制可能為調節血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平。