丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼治療老年帕金森病臨床評價*

岳術義，冀學紅△，李瑞蓮，許偉恒，馮志霞，李美杰

（1. 河北省保定市第二中心醫(yī)院，河北 保定 072750； 2. 河北省涿州市第二人民醫(yī)院一分院，河北 保定 072750）

帕金森病屬神經系統(tǒng)功能障礙性疾病，易發(fā)于老年患者，起病隱匿、進展緩慢，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌肉張力增加、認知功能障礙、步態(tài)異常等，嚴重威脅患者的生命健康和生活質量［1-2］。隨著我國人口老齡化的加劇，帕金森病的發(fā)病率進一步升高［3］。目前對該病的治療尚無特效手段，治療以緩解癥狀，改善認知功能和生活質量為主［4］。多巴絲肼是帕金森病常用治療藥物，是芐絲肼和左旋多巴的復方制劑，其中左旋多巴能直接補充腦組織中的多巴胺，而芐絲肼能抑制腦外組織中多巴胺的降解。但單純的多巴絲肼治療對認知功能等的改善效果欠佳［5］。丁苯酞為腦功能保護劑，能改善患者的各項腦功能、抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡和減輕腦水腫。本研究中觀察了丁苯酞聯(lián)合多巴絲肼治療帕金森病的臨床療效［6］，并通過CT 血管造影（CTA）評估顱腦功能改善情況。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組制訂的《中國帕金森病治療指南》相關診斷標準并確診［7］；年齡不小于65 歲；患者對本研究擬用藥物無過敏反應和禁忌證。本研究方案符合《赫爾辛基醫(yī)學宣言》中倫理學要求，患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：原發(fā)性認知功能障礙；精神分裂癥、抑郁、焦慮等疾病史；重度認知功能障礙，在醫(yī)護人員或家屬協(xié)助下仍無法完成各量表評估；未按治療方案服藥；中途自愿退出本研究，或隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取保定市第二中心醫(yī)院2017 年1 月至2019 年1 月收治的老年帕金森病患者92 例，按入院先后順序編號，奇數號納入觀察組，偶數號納入對照組，各46 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝46）

1.2 方法

兩組患者均予多巴絲肼片［上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198，規(guī)格為每片含左旋多巴200 mg、芐絲胼50 mg（相當于鹽酸芐絲肼57 mg）］口服，首次推薦劑量為每次半片，每日3 次，以后每周的日服量增加半片，直至達到適宜患者的劑量，但每日不超過5 片。觀察組患者加服丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299，規(guī)格為每粒0.1 g），1 次2 粒，每日3 次，空腹服用。兩組患者均連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評價患者治療前后的認知功能，兩個量表的得分范圍均為0 ～30 分，分值越高則認知功能越好。治療前后使用SOMATOM Definition AS 64 排螺旋CT 機（德國西門子公司）對患者進行顱內血管造影，比較顱內鈣化斑塊數及厚度。分別于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血各約3 mL，置抗凝管中，3 000 r/min 離心10 min，分離得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清β 淀粉樣蛋白（Aβ1-42）、表皮生長因子（EGF）、同型半胱氨酸（HCY）表達水平，試劑盒購自北京凱因科技有限公司，嚴格按說明書要求操作。

療效判定：參照《中國帕金森病治療指南》制訂。顯效，震顫、肌強直、運動遲緩等癥狀顯著改善，MMSE 和MoCA 評分升高＞50%；有效，癥狀好轉，MMSE、MoCA評分升高20% ～50%；無效，癥狀均無明顯改善，MMSE和MoCA 評分升高＜20%。總有效＝顯效+有效。

安全性：統(tǒng)計患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以X ± s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n ＝46］

表3 兩組患者認知功能評分比較（X ± s，分，n ＝46）

表4 兩組患者CTA 指標比較（X ± s，n ＝46）

表5 兩組患者血清學指標比較（X ± s，n ＝46）

表6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n ＝46］

3 討論

帕金森病的發(fā)病機制較復雜，致病原因尚不明確，現(xiàn)有報道認為，主要為中腦黑質多巴胺能神經元功能變性衰竭，黑質紋狀體通路的功能退化，紋狀體多巴胺含量的顯著減少及黑質殘存神經元胞質內出現(xiàn)嗜酸性包涵體［8］，從而導致患者出現(xiàn)震顫、肌強直、運動遲緩等癥狀，且多數患者在患病期間還會出現(xiàn)嚴重的認知功能障礙。目前，臨床多以藥物緩解癥狀，常用左旋多巴類，但僅能延緩病情的進展，治療周期較長，用藥量持續(xù)增加，而其改善認知功能等的效果欠佳［9］。多巴絲肼等左旋多巴類藥物僅能補充機體腦內的多巴胺，改善多巴胺能神經元功能，但對調節(jié)機體認知功能的神經元改善并無特異性作用。另外，左旋多巴應用時間延長和劑量增加會導致毒副作用增加，對患者的顱內功能有一定影響［10］。

近年隨著研究的深入，越來越多的帕金森病輔助治療藥物不斷被開發(fā)出來。丁苯酞是臨床常用腦保護劑，結構上屬人工合成的消旋丁基苯酞，可通過清除氧自由基等機制保護缺血神經組織，減輕腦水腫，進而改善腦內微循環(huán)［11-12］；并且可提升線粒體功能，下調細胞內鈣水平，抑制機體的氧自由基，并抑制細胞凋亡等［13］。

本研究中，觀察組總有效率明顯高于對照組，表明丁苯酞可顯著提升帕金森病的療效。觀察組MMSE 和MoCA 評分均明顯高于對照組，表明丁苯酞可提升患者的認知功能。可能是由于丁苯酞改善線粒體功能，提高了腦血管內皮一氧化氮（NO）和前列腺素水平，抑制血小板聚集、降低花生四烯酸含量，從而改善腦組織的缺血狀態(tài)和氧化應激反應，促進神經功能恢復［14］。帕金森病患者在病情進展過程中通常伴隨顱腦影像學的改變，患者顱腦的鈣化點和鈣化斑塊均有增加。本研究結果顯示，觀察組患者顱內鈣化斑塊數少于對照組、鈣化斑塊厚度小于對照組，表明丁苯酞能減少顱腦部位的血腫、鈣化點，改善微循環(huán)和腦內神經功能。

帕金森病發(fā)病過程中，可導致血清炎性因子水平的改變，Aβ1-42，EGF，HCY 等參與了帕金森病的發(fā)生與發(fā)展［15］。Aβ1-42 為β 淀粉樣蛋白，其在機體內的濃度升高可誘導機體產生大量NO 等有毒物質，損傷機體內細胞膜結構，導致患者的神經元壞死。帕金森病患者血腦屏障的通透性改變，導致患者血腦屏障上的Aβ1-42內向轉運多于外向轉運，腦內Aβ1-42 的大量聚集加重了對腦部神經元的損傷，使外周血中Aβ1-42 含量低于正常值。EGF 為多個氨基酸組成的蛋白多肽類物質，可保護帕金森病患者的中腦多巴胺神經元，當體內的EGF減少時，提示中腦多巴胺神經元受損的可能性增大，同時也會影響患者的認知功能。HCY 為含硫氨基酸在體內代謝的中間產物，表達水平升高，會增加機體內氧化應激反應的發(fā)生，損傷神經元，誘發(fā)或加重帕金森病的發(fā)生，且HCY 表達水平升高還可降低機體本身的甲基化能力，誘導膽堿能神經功能減弱，并導致腦血管的損傷，直接影響患者的認知功能［16］。本研究中，觀察組Aβ1-42 和EGF 表達水平均明顯高于對照組，HCY 表達水平明顯低于對照組，表明丁苯酞能進一步改善患者的血清學指標。兩組患者不良反應發(fā)生率相當，提示增加丁苯酞治療后不良反應未顯著增加。

綜上所述，與單純多巴絲肼治療相比，聯(lián)合丁苯酞輔助治療能進一步提高老年帕金森病的臨床療效，改善患者的認知功能及血清學指標水平，減少其腦部鈣化點數量，縮小鈣化斑塊。