1 例甲巰咪唑致粒細胞缺乏伴發熱甲亢患者的臨床藥學監護*

夏海建，黃富宏，吳 萍，徐 雪△

（1. 揚州大學附屬醫院，江蘇 揚州 225001； 2. 江蘇省常州市第一人民醫院，江蘇 常州 213003）

甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）為常見內分泌疾病，臨床多以抗甲狀腺藥物（主要包括甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，前者為首選［1］）治療。但甲巰咪唑可抑制骨髓中粒細胞的生成，造成粒細胞減少或缺乏，嚴重者可導致感染甚至敗血癥而死亡［2］。某院內分泌科收治1 例因服用甲巰咪唑片導致粒細胞缺乏，同時伴有發熱的危重患者，臨床藥師查閱相關資料，同時參與整個臨床治療過程，協助臨床醫師制訂個體化藥物治療方案，并提供藥學監護，更好地為臨床和患者提供了藥學服務。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 病史簡介

患者，女，43 歲，體質量指數22.00 kg/m2，因“怕熱、多汗4 月余，咽痛伴發熱2 天”于2017 年11 月10 日入院。患者4 個月前無明顯誘因出現怕熱、多汗、心悸、體質量減輕5 kg，當時無明顯頸痛不適，初始未重視。9 月18 日門診就診，查甲狀腺功能示促甲狀腺激素（TSH）＜0.005 μU/mL，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）24.96 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）70.38 pmol/L，促甲狀腺素受體抗體（TRAb）陽性；甲狀腺彩超示彌漫性病變，診斷為甲狀腺功能亢進。予甲巰咪唑片（賽治，Merck KGaA 公司，國藥準字J20171078，規格為每片10 mg）10 mg、每日2 次抗甲亢治療。10 月31 日，患者門診就診復查血常規示白細胞計數（WBC）2.29×109/L，中性粒細胞計數（N）1.32×109/L，予利可君片（利血生，江蘇吉貝爾藥業股份有限公司，國藥準字H32025444，規格為每片20 mg）40 mg、每日3 次升白細胞治療，并囑2 d后復查血常規，患者未遵醫囑。11 月7 日，患者受涼后出現咽痛伴發熱，體溫最高38.0 ℃，偶有畏寒、乏力，2 d 后來院就診，查血常規示WBC 0.69×109/L，N 0.01×109/L，TSH 0.01 μU/mL，FT36.0 pmol/L，FT422.43 pmol/L。血液科門診建議升白細胞、抗感染治療，為進一步診治收入院。入院檢查生命體征示體溫39.4 ℃，脈搏104 次/分，呼吸18 次/分，血壓101 /74 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），神志清晰，精神稍萎，發育正常，體型中等，營養良好，頸軟，無抵抗，氣管居中，無頸靜脈怒張，雙側甲狀腺輕度腫大。輔助檢查示血鉀3.300 mmol/L，降鈣素原（PCT）2.060ng/mL，C 反應蛋白（CRP）173.0 mg/L，入院當天至12 月2 日各次血常規檢查中WBC，N，PCT 結果見表1；甲 狀 腺 功 能，TSH ＜0.005 μU/mL，FT36.18 pmol/L，FT430.70 pmol/L。入院診斷為彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進、粒細胞缺乏、呼吸道感染。11 月13 日，胸部CT 示兩肺紋理增多，但未提示肺炎。11 月15 日，PCT 0.193 ng/mL，CRP 40.8 mg/L，10 d 后分別為0.045 ng/mL 和3.0 mg/L。12 月2 日，查甲狀腺功能示TSH ＜0.005 μU/mL，FT311.33 pmol/L，FT435.48 pmol/L。血生化、大便常規、尿常規、咽拭子培養、血培養、G 試驗，內毒素定量測定、曲霉菌免疫學試驗等多次復查均無明顯異常。

1.2 主要治療經過

患者入院后診斷為粒細胞缺乏癥，立即停用甲巰咪唑片，給予注射用氫化可的松琥珀酸鈉（琥珀氫考，天津生物化學制藥有限公司，國藥準字H12020493，規格為每瓶50 mg）200 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注，重組人粒細胞集落刺激因子（rhG -CSF，瑞白，齊魯制藥有限公司，國藥準字S19990049，規格為每支100 μg ∶0.6 mL）300 μg 皮下注射，12 h 1 次，利可君片40 mg（每日2 次）、醋酸潑尼松片（山東新華制藥股份有限公司，國藥準字H37020647，規格為每片5 mg）10 mg（每日3 次）、地榆升白片（成都地奧集團天府藥業股份有限公司，國藥準字Z20026497，規格為每片0.1 g）0.4 g（每日3 次），升白細胞治療。入院第10 天，WBC 和N 恢復正常，停用瑞白，醋酸潑尼松片減量至10 mg（每日2 次）。入院第12 天查WBC 13.04×109/L，N 8.87×109/L，醋酸潑尼松片再減量至10 mg（每日1 次）。入院第23 天患者測體溫37.2 ℃，頸部淋巴結腫大，前兩日查血常規WBC 分別為1.83×109/L 和1.45×109/L，予臨時加用瑞白（用法不變）以升白細胞。

抗感染治療：患者入院前受涼并出現咽痛伴發熱，偶有咳嗽，查PCT 2.060 ng/mL，CRP 173.0 mg/L，給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用哌拉西林他唑巴坦鈉（凱倫，海南通用三洋藥業有限公司，國藥準字H19990187，規格為每支1.125 g）4.5 g 靜脈滴注，每8 h 1 次，持續治療3 d（包括門診治療2 d），仍高熱不退，升級抗生素為亞胺培南西司他丁鈉（泰能，杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130123，規格為每支以亞胺培南計0.5 g）0.5 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，每8 h 1 次。入院第4 天，經泰能抗感染治療后測體溫37.5 ℃，予加用注射用替考拉寧（他格適，Sanofi S.p.A. 公司，進口藥品注冊證號H20160586，規格為每支200 mg）400 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，每日1 次，同時將泰能加量至1.0 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，每8 h 1 次，并加用氟康唑膠囊（大扶康，Sanofi S.p.A. 公司，進口藥品注冊證號H20160586，規格為每支200 mg）100 mg 口服，每日1 次，預防真菌感染。入院第14 天復查血常規示，WBC 及CRP 指標正常，予停用抗菌藥物。經升白細胞、抗感染治療后，患者體溫正常，無咳嗽咳痰，血常規較前恢復，炎性指標正常，建議進一步使用同位素治療甲亢。

2 用藥及藥學監護分析

2.1 中性粒細胞缺乏伴發熱的抗菌藥物選擇

患者入院后多次查N 絕對值均小于0.1×109/L，為嚴重粒細胞缺乏。粒細胞缺乏并發的嚴重感染往往是甲亢患者最主要的死亡原因，故早診斷、早治療尤為重要。根據《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016 年版）》［3］，患者是粒細胞缺乏高危患者，無多重耐藥菌感染的危險因素，選用的抗菌藥物須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，故先給予哌拉西林他唑巴坦鈉。因體溫未退，故升級用藥方案，改用亞胺培南西司他丁鈉。亞胺培南為碳青霉烯類抗生素，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有較強抗菌性。經亞胺培南西司他丁鈉治療3 d，患者體溫仍有37.5 ℃，考慮有革蘭陽性耐藥菌和真菌感染的可能，加用替考拉寧和氟康唑加強抗感染治療后，患者體溫恢復正常，說明抗感染治療有效。患者住院中抗感染治療采用的是經驗性升階梯治療方案，藥物選用符合相關指南［3-5］。臨床藥師指出，應立即對確診的粒細胞缺乏癥患者選用廣譜抗菌藥物經驗性治療，以預防感染或感染加重，待細菌培養結果匯報后再作相應調整。

表1 患者住院期間血常規檢查結果（×109/L）

2.2 甲亢并急性粒細胞缺乏癥的升白細胞藥物選擇

患者入院后診斷為甲巰咪唑致粒細胞嚴重缺乏，并伴發嚴重感染，有危及生命可能，給予瑞白和醋酸潑尼松、以迅速升高粒細胞。瑞白能促進骨髓粒細胞前體分化、增殖和釋放，增強成熟中性粒細胞的功能和外周血中性粒細胞的吞噬殺菌及趨化功能，也能增加外周WBC，是治療粒細胞缺乏癥的主要措施。給藥至WBC升到（2.0 ～5.0）×109/L 時通常可停藥，若高于10.0×109/L 或周圍血出現幼稚細胞時，應立即停藥。給予糖皮質激素抑制自身免疫反應的同時，可減少粒細胞破壞，增加粒細胞生成。病程中，在停用瑞白和減量使用醋酸潑尼松后，患者WBC 和N 較前下降明顯，故臨時加用瑞白，加量使用醋酸潑尼松后，WBC 和N 恢復正常。此外，利可君為半胱氨酸衍生物，可增強骨髓造血功能，促進白細胞增生。地榆升白片為中成藥，可促進造血白細胞因子，促進骨髓有核細胞的增殖。雖然目前尚無升白細胞藥物的臨床應用指南，但有文獻研究表明，患者使用G-CSF 和醋酸潑尼松聯合利可君片及地榆升白片具有協同升白細胞和粒細胞的作用，故該患者升白細胞治療藥物選擇合理［6-8］。臨床藥師建議，對粒細胞缺乏患者應采用多種升白細胞藥聯合治療，同時密切監測血常規。

2.3 藥學監護要點［9 -10］

甲亢患者服用抗甲狀腺藥物治療時的藥學監護尤為重要。甲巰咪唑最常見的藥品不良反應有粒細胞減少，甚至可見粒細胞缺乏及肝功能異常、肝細胞損害和膽汁淤積型肝炎等［11］。該患者在治療甲亢過程中，口服甲巰咪唑時未遵醫囑進行血常規和肝功能檢查，以致出現粒細胞缺乏等嚴重藥品不良反應。故在服用甲巰咪唑期間（特別是開始使用1 ～2 個月），應密切監測血常規和肝功能指標。入院后，患者粒細胞缺乏伴發熱診斷明確，在積極升白細胞治療過程中，應密切監護血常規及體溫變化。

患者入院后粒細胞缺乏伴發熱，給予偏大劑量的激素（氫化可的松琥珀酸鈉）進行降溫、抑制自身免疫、升粒細胞等治療。大劑量應用糖皮質激素會引起血糖升高、誘發應激性潰瘍、骨質疏松、誘發精神癥狀等不良反應。故應密切監測血糖和血鉀水平，預防性抑酸、補鈣等治療的同時，繼續密切監測血常規指標，根據粒細胞變化及時調整激素劑型和劑量。使用激素時應逐漸減少劑量，直至停用。此外，粒細胞缺乏伴使用激素患者最易發生嚴重的口腔感染，臨床藥師建議每天用復方氯己定含漱液漱口，并觀察口腔黏膜的情況，預防感染。

粒細胞缺乏伴發熱患者應盡早經驗性應用抗菌藥物治療，可顯著改善粒細胞缺乏伴發熱患者的預后。臨床藥師應監測病原學指標及行藥物敏感性試驗，并根據結果及時調整抗菌藥物。此外，在分析用藥合理性、指導醫師用藥的同時，積極為患者提供用藥指導、生活方式指導和藥品不良反應的鑒別與防范等藥學服務，提高患者的用藥依從性。

3 小結

甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥是一種少見而危險且不可預測的不良反應。在甲亢患者開始藥物治療的早期，應高度警惕粒細胞缺乏的發生，服用抗甲狀腺藥物的患者，應定期監測血常規指標，以盡早發現和治療白細胞、粒細胞減少癥。甲亢粒細胞缺乏患者一旦發生感染，應經驗性使用能覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌（特別是銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌）的廣譜抗菌藥物，待病原學培養出結果后再調整抗菌藥物。患者如在使用抗菌藥物治療后臨床癥狀仍未得到有效改善，應考慮加用抗真菌藥物治療。本病例中，臨床藥師分析用藥后認為臨床醫師用藥合理，并根據治療藥物可能引起的不良反應進行針對性地預防和監測；同時，對患者進行用藥教育指導，提高了患者的用藥依從性。臨床藥師通過參與甲巰咪唑致粒細胞缺乏伴發熱患者的臨床治療過程，利用自身藥學專業特長，提升了合理用藥水平，可更好地為臨床和患者服務。