1 例新型冠狀病毒肺炎危重型患者的營養(yǎng)支持分析及藥學(xué)監(jiān)護*

王 靜，王月靜，王 琳，涂杰霞，任雪松，柯 英，蔣正方

（四川綿陽四○四醫(yī)院，四川 綿陽 621000）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）分為輕型、普通型、重型和危重型，重癥患者的治療措施較復(fù)雜，包括抗病毒、抗菌、循環(huán)支持、營養(yǎng)支持等［1］。積極的營養(yǎng)支持既能為生命活動提供能量、電解質(zhì)等，還能避免由于營養(yǎng)不良對呼吸肌功能造成的損害，改善通氣動力和感染控制效果［2］。營養(yǎng)治療作為COVID -19 患者綜合治療措施的核心內(nèi)容之一，相關(guān)藥物的藥學(xué)監(jiān)護十分關(guān)鍵［3］。但疫情的防治工作中，臨床藥師在救治過程中的參與度相對較低?，F(xiàn)以我院收治的1 例COVID-19危重型患者為研究對象，結(jié)合其病情及相關(guān)指標變化，回顧性分析營養(yǎng)藥物治療方案制訂和調(diào)整的細節(jié)，探討COVID-19 危重型患者營養(yǎng)支持的藥學(xué)監(jiān)護要點，為提高后續(xù)治療患者的安全性和有效性，以及改善預(yù)后提供參考。

1 臨床資料

患者，男，33 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）23.36 kg/m2。2020 年1 月14 日出現(xiàn)疲乏，多次測體溫發(fā)熱，最高38.9 ℃，伴乏力、肌肉酸痛、頭暈及頭部脹痛。1 月25日，就診于當?shù)乜h人民醫(yī)院，胸部CT 示左肺下葉背段感染，予抗菌藥物抗感染治療。發(fā)病過程中出現(xiàn)胸悶、氣緊等癥狀，伴加重。2 月1 日，開始出現(xiàn)頭痛、頭昏，伴食欲減退，治療效果不佳。2 月3 日，轉(zhuǎn)診于上級醫(yī)院，查血液分析、肝腎功能等指標后予對癥治療，患者有與從武漢返家人員聚餐史。本市新冠肺炎專家組會診考慮為新冠肺炎疑似病例。

2 月4 日，轉(zhuǎn)入我院定點隔離治療，入院體格檢查示體溫37.9 ℃，脈搏106 次/分，呼吸21 次/分，血壓144/60 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），血 氧 飽 和 度（SpO2）91%。2 月5 日，新型冠狀病毒核酸檢測呈陽性，動脈血氧分壓100.8 mmHg，吸氧濃度40%。臨床診斷：病毒性肺炎，新冠肺炎危重型；細菌性肺炎；Ⅰ型呼吸衰竭；肝功能損害；凝血功能異常。治療方案：予無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸，重組人干擾素α-2a 注射液、洛匹那韋/利托那韋片、鹽酸阿比多爾片抗病毒治療，注射用亞胺培南西司他丁抗感染治療，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、血必凈注射液對癥抗感染治療，靜脈滴注人免疫球蛋白（PH4）調(diào)節(jié)免疫，注射用低分子肝素鈉抗凝，枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊調(diào)節(jié)腸道功能，復(fù)方二氯醋酸二異丙胺針保肝治療。

2 營養(yǎng)支持過程

2 月7 日，患者24 h 總輸入1 604 mL，飲入1 250 mL，尿量4 000 mL，大便200 g。營養(yǎng)支持期間患者出入量及相關(guān)營養(yǎng)指標變化見表1，肝腎功能等生化指標變化見表2。前白蛋白（PA）121.04 mg/L↓，白蛋白（ALB）31.1 g/L↓，均低于正常范圍。患者目前處于嚴重感染狀態(tài)，應(yīng)激消耗大。補充診斷為低蛋白血癥。當日開始靜脈補充白蛋白10 ～20 g，1 次/日，啟動腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）支持，給予腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑TPF 200 mL/次，鼻飼管注藥，每4 h 1 次。

2 月14 日，患者俯臥位通氣，EN 減量，腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑TPF 150 mL/次，每4 h 1 次。2 月15 日，加用腸外營養(yǎng)（PN）支持補充能量，C14-24 脂肪乳注射液75 g 靜脈滴注。2 月16 日，患者三酰甘油（TG）3.70 mmol/L↑，減少脂肪乳用量，即C14-24 脂肪乳注射液（大豆油）50 g。2 月16 日，ALB 33.2 g/L↓，偏低，加用氨基酸補充合成蛋白原料，并補充維生素，給予復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）20.65 g、注射用水溶性維生素H 483.865 mg 靜脈滴注，20 ～40 滴/分，注射用脂溶性維生素（Ⅱ）1 復(fù)方，靜脈滴注，15 滴/分。同時EN 方案調(diào)整為腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑TPF 50 ～150 mL/次，每4 h 1 次，視情況而定。2 月19 日，停用PN，維持EN、白蛋白治療。2月20 日，患者一般狀況好轉(zhuǎn)，已可經(jīng)口進食，停用腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑，予序貫營養(yǎng)膳食支持治療。3 月13 日，患者癥狀、各項指標均明顯改善，解除隔離，出院。

表1 營養(yǎng)支持期間患者的體質(zhì)量指數(shù)、出入量及相關(guān)營養(yǎng)指標變化

表2 營養(yǎng)支持期間患者的相關(guān)生化指標

3 用藥監(jiān)護

3.1 初始營養(yǎng)支持方案

營養(yǎng)支持方案選擇：2 月7 日，患者低蛋白血癥，提示近期營養(yǎng)狀況嚴重不良，需加強營養(yǎng)支持。NRS 2002營養(yǎng)風(fēng)險篩查［4］，患者BMI 23.36 kg/m2，前1 周食物攝入量為正常需要量的0 ～25%計3 分，疾病診斷為新冠肺炎危重癥計2 分，NRS 2002 總評分為5 分，＞3 分具有營養(yǎng)不良風(fēng)險，應(yīng)給予營養(yǎng)支持。根據(jù)臨床營養(yǎng)診療指南推薦意見［5］，在患者胃腸道結(jié)構(gòu)及功能允許的前提下首先考慮選擇EN 作為其主要營養(yǎng)支持方案，以維護腸的屏障功能?；颊邿oEN 使用禁忌證，可采用EN 補充營養(yǎng)，后期根據(jù)消化吸收及病情變化情況，判斷是否聯(lián)合PN。該患者呼吸困難，已氣管插管，選擇鼻腸道途徑短期進行營養(yǎng)支持較適宜［2］。EN 選擇營養(yǎng)成分完整、接近正常飲食組成的整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，即腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑TPF 每次200 mL，每4 h 1 次，按25 ～30 kcal/kg供給，符合中華醫(yī)學(xué)會腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)分會對COVID-19 患者醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療的建議［6］。

初始EN 輸注：根據(jù)《腸內(nèi)營養(yǎng)臨床藥學(xué)共識》［4］，初始營養(yǎng)支持能量攝入應(yīng)低于計劃最大能量，EN 應(yīng)低濃度、低劑量、低速率滴注，讓腸道逐步適應(yīng)。該患者首日補充腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑TPF 200 mL，每4 h 1 次；第2 日，腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑TPF 250 mL，每4 h 1 次；第3 日，腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑TPF 1 500 mL，1 次/日。此營養(yǎng)方案符合逐步輸注要求。但共識建議，第1 日營養(yǎng)補充使用1/4 總需要量，如患者耐受良好，第2 日可增至1 /2 總需要量，第3 日、4 日增至全量［4］。另廣東省針對COVID-19 患者的營養(yǎng)診療方案也提出，營養(yǎng)支持的早期或嚴重應(yīng)激狀態(tài)下，應(yīng)給予允許性低熱卡10 ～15 kcal/（kg·d）［7］。該患者前幾日能量補充均大于以上建議，后續(xù)需關(guān)注胃腸道耐受性，以及時調(diào)整營養(yǎng)支持方案，提高患者的依從性。

3.2 營養(yǎng)支持方案調(diào)整

腸內(nèi)與腸內(nèi)聯(lián)合腸外的過渡：2 月15 日，分析患者24 h 出入量發(fā)現(xiàn)，攝入較少，排出較多，且近日肌酐、尿酸均低于正常量（詳見表1 和表2），提示營養(yǎng)消耗較大，需加用PN 支持補充能量。藥師估算患者的目標熱量［8］，靜 息 狀 態(tài) 下 基 礎(chǔ) 能 量 消 耗（BEE）＝66.47+13.75×67.5+5.0×170-6.76×33 ＝1 621.52 kcal/d，總能量消耗（TEE）＝BEE × 活動指數(shù)× 應(yīng)激指數(shù)＝1 621.52×1.2×1.2 ＝2 334.98 kcal/d，每日液體量＝1 500+（67.5-20）×20 ＝2 450 mL。當日，ALB 正常，PN 暫只加脂肪乳，即C14-24 脂肪乳注射液75 g。計算現(xiàn)1 日補充能量總計2 100 kcal，雖略低于患者的每日需求，但略高于25 ～30 kcal/kg 的補充標準［6］，后需監(jiān)測相關(guān)營養(yǎng)指標和血脂等生化指標，評估營養(yǎng)補充情況。

腸外營養(yǎng)組分選擇：2 月16 日，患者ALB 轉(zhuǎn)低，需加用氨基酸補充合成蛋白原料。需注意，患者入院肝功損害，ALT 一直高于正常值，考慮主要為病毒侵襲所致，不排除免疫介導(dǎo)的炎癥，故應(yīng)在保肝基礎(chǔ)上，選用富含支鏈的氨基酸。因支鏈氨基酸主要經(jīng)過肌肉代謝被機體利用，使用高比例的支鏈氨基酸可減輕肝臟代謝負擔［9］，利于該患者的治療。最終選用復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）20.65 g，蛋白質(zhì)補充量符合1.0 ～2.0 g/（kg·d）標準［6-7］。藥師需重點關(guān)注患者的肝功能變化，積極防治因輸注腸內(nèi)外營養(yǎng)導(dǎo)致的肝功能進一步惡化。

序貫飲食和營養(yǎng)指標監(jiān)護：2 月20 日，患者情況進一步好轉(zhuǎn)，已可經(jīng)口進食，活動增加，無明顯呼吸困難。24 h 出入量平衡，體溫36.5 ℃，呼吸20 次/分，SpO298%，TG，PCT，CRP 及電解質(zhì)等無明顯異常，故停用EN。序貫營養(yǎng)膳食以支持治療為主，此時藥師需對患者進行飲食教育，即少食多餐，攝入利于吞咽和消化的流質(zhì)食物，注意補充優(yōu)質(zhì)蛋白、維生素。隨著病情的好轉(zhuǎn)，逐步向普通膳食過渡［10］。后續(xù)治療患者血鉀轉(zhuǎn)低，已通過飲食補充。監(jiān)護其后期生命體征、出入量、相關(guān)營養(yǎng)參數(shù)，未再次出現(xiàn)異常。3 月13 日，患者臨床癥狀明顯改善，復(fù)查胸部CT 示病灶吸收期，2 次核酸檢測呈陰性，解除隔離，出院。

3.3 腸內(nèi)外營養(yǎng)與其他治療藥物的相互作用

營養(yǎng)支持期間，患者使用了重組人干擾素α-2a 注射液、洛匹那韋/利托那韋片、鹽酸阿比多爾片、注射用亞胺培南西司他丁、低分子肝素等多種藥物；其中在營養(yǎng)支持期間通過鼻飼途徑給藥的有洛匹那韋/利托那韋片、鹽酸阿比多爾片、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊等藥物。具體使用時間見圖1。

根據(jù)藥品說明書，腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑TPF 和注射用脂溶性維生素均含維生素K，與香豆素類抗凝劑禁用，該患者使用的是低分子肝素抗凝，避免了以上相互作用。注射用水溶性維生素含維生素B6、葉酸、維生素B12，會降低左旋多巴、苯妥英鈉的血藥濃度，影響羥鈷銨治療某些視神經(jīng)疾病的療效，該患者未使用以上治療藥物?；颊呤褂玫淖⑸溆眉诐娔猃堢晁徕c主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，而同時應(yīng)用的洛匹那韋/利托那韋片是CYP3A的體外抑制劑，會增加前者的血藥濃度。該患者使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉的最大劑量為120 mg/d，低于2 mg/（kg·d），符合診療指南建議［1］。根據(jù)患者每日病情變化，該藥劑量會有所調(diào)整，更好地避免了由于兩藥相互作用造成的類固醇毒性。另外，蒙脫石散具有層狀結(jié)構(gòu)及非均勻電荷分布，吸附力較強，會影響同服藥物的吸收和療效，該患者實際使用時已與其他需用藥物間隔1 h 以上［11］，較好地避免了相互作用。未發(fā)現(xiàn)患者使用其他存在相互作用的藥物，且營養(yǎng)支持期間未發(fā)生因藥物相互作用引起的不良反應(yīng)。

圖1 同時使用鼻飼藥物及使用時間

3.4 腸內(nèi)外營養(yǎng)藥品不良反應(yīng)

藥師在患者營養(yǎng)支持全過程需監(jiān)護患者相關(guān)的生命體征、癥狀，還需監(jiān)測其血糖、血脂、電解質(zhì)等指標水平，關(guān)注藥品不良反應(yīng)。該患者出現(xiàn)過輕微腹瀉、腹脹、便秘等不適癥狀，考慮與EN 初始輸注濃度和劑量，以及同時使用抗病毒藥及長期臥床有關(guān)，已通過EN 減量及相關(guān)對癥藥物治療后緩解；期間血糖有反復(fù)，可能跟糖皮質(zhì)激素加減量有關(guān)，停激素治療后血糖恢復(fù)正常。2月16 日，患者TG 3.70 mmol/L↑，考慮脂肪乳用量偏大和應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋藥物有關(guān)，通過減量C14-24 脂肪乳注射液和停用洛匹那韋/利托那韋片，TG 恢復(fù)正常?；颊呷朐焊喂Ξ惓＃诒８沃委熁A(chǔ)上，使用腸內(nèi)外營養(yǎng)藥物后肝功能損傷未加重（肝功能指標變化見表2），無肝臟相關(guān)代謝并發(fā)癥。

4 藥學(xué)監(jiān)護要點

此例COVID-19 危重型患者，合并呼吸衰竭、肝功能損傷、低蛋白血癥等多種并發(fā)癥，選擇治療藥物需十分謹慎。營養(yǎng)支持作為新冠肺炎重癥患者藥物治療的一個重要環(huán)節(jié)［6］，藥師的參與可更多關(guān)注患者營養(yǎng)藥物選擇與應(yīng)用相關(guān)問題。藥學(xué)監(jiān)護時，藥師應(yīng)注重以下幾個方面：1）監(jiān)護患者的生命體征、出入量及相關(guān)營養(yǎng)指標等情況，觀察其營養(yǎng)改善狀況；2）患者初次接受腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，應(yīng)低濃度、低劑量開始，并逐步增量，評估用藥依從性；3）做好用藥、飲食教育工作，保證營養(yǎng)支持治療效果；4）COVID-19 危重型患者治療復(fù)雜，需監(jiān)測腸內(nèi)外營養(yǎng)與藥物間的相互作用，根據(jù)其病情變化，對營養(yǎng)支持治療方案及其他用藥進行調(diào)整；5）積極防治應(yīng)用腸內(nèi)外營養(yǎng)造成的胃腸道、代謝性等并發(fā)癥。