新型冠狀病毒肺炎治療中人免疫球蛋白的合理使用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

俞秀恒，李 敏，龍友琦，許榜田，趙 語(yǔ)△

（1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 401331； 2. 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400037）

自2019 年12 月新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情暴發(fā)以來(lái)，基于不同臨床證據(jù)和醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的診療方案在各醫(yī)療機(jī)構(gòu)施行。目前，尚無(wú)針對(duì)COVID-19 的特效治療藥物。人免疫球蛋白為免疫調(diào)節(jié)劑，低劑量具有免疫替代、增強(qiáng)免疫作用，高劑量具有抗炎活性，以及調(diào)節(jié)免疫功能等多種作用［1］。靜脈用人免疫球蛋白（IVIG）為臨床常用品種，其在COVID-19 治療中的應(yīng)用仍存在一定爭(zhēng)議。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》指出，兒童重型、危重型病例可酌情給予靜脈滴注丙種球蛋白［2］。現(xiàn)就IVIG 作用機(jī)制、適應(yīng)證、在感染性疾病中的應(yīng)用概況、劑量、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，以及對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等進(jìn)行整理分析，提出用藥建議，僅供參考。

1 概述

免疫球蛋白（Igs）是漿細(xì)胞在各種生理和病理?xiàng)l件下受各種抗原刺激而產(chǎn)生的糖蛋白分子，通常由兩條重鏈和兩條輕鏈形成1 個(gè)Y 形結(jié)構(gòu)。重鏈在中間位置形成鉸鏈區(qū)，鉸鏈區(qū)以上2 個(gè)片段為抗原結(jié)合片段（Fab），是抗原和抗體識(shí)別、結(jié)合的主要部位；鉸鏈區(qū)以下為可結(jié)晶片段（Fc），具有免疫調(diào)節(jié)等功能［3］。根據(jù)免疫球蛋白所包含的重鏈不同，Igs 可分為IgM，IgG，IgD，IgA，IgE［4］。IgG 占Igs 總量的75% ～80%，血漿濃度為7 ～16 g/L；IgA 約占Igs 的15%；此外，還有痕量的IgM［5］。廣義的Igs 制品分為兩大類，一是通過(guò)特定抗原人工或自然免疫人或動(dòng)物后采集高效價(jià)原料血漿，并采用血漿蛋白分離和純化技術(shù)制備的含特異抗體的Igs；二是健康供體血漿制備的普通（泛型）Igs［6］。在此僅涉及普通Igs，不同劑型人Igs 適應(yīng)證、用法用量、輔料見(jiàn)表1。

IgG 分子中不同片段可產(chǎn)生的不同作用。Fab 可與抗原結(jié)構(gòu)如病原體結(jié)合，誘導(dǎo)病原體聚集，干擾病原體與宿主細(xì)胞受體的結(jié)合并阻斷病原體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放，其作用機(jī)制類似于中和作用［7］。Fc可與淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面的Fc 受體（FcgR）結(jié)合，介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性或吞噬作用，從而激活免疫。

對(duì)于免疫球蛋白缺陷性疾病，替代劑量的IVIG 可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性，促進(jìn)T 細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B 細(xì)胞產(chǎn)生Igs 及誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）成熟。此外，IgG 還可通過(guò)調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)或激活補(bǔ)體受體，調(diào)節(jié)吞噬作用、趨化性及細(xì)胞裂解［8］。

高劑量IVIG 在自身免疫和炎性條件下的免疫調(diào)節(jié)作用較復(fù)雜，常表現(xiàn)出免疫抑制和抗炎作用。一方面，高劑量的IVIG 通過(guò)與FcgR 結(jié)合，使其飽和，阻斷自身抗體與FcgR 的結(jié)合，促進(jìn)自身抗體的清除，提高免疫復(fù)合物激活閾值，減弱免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥［9-10］；另一方面，IVIG 可抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活，抑制DC 成熟和分化，誘導(dǎo)抗炎因子的表達(dá)，降低對(duì)干擾素的敏感性，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞亞群的擴(kuò)增，抑制B 細(xì)胞增殖和抗體的產(chǎn)生，阻斷Fas 途徑，實(shí)現(xiàn)免疫抑制［11-13］。

2 在感染性疾病的應(yīng)用情況

2.1 免疫替代治療

原發(fā)性免疫缺陷（如原發(fā)性免疫球蛋白缺陷癥、X 聯(lián)鎖低免疫球蛋白血癥等）或繼發(fā)性免疫缺陷（如器官移植、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、重癥感染等）常表現(xiàn)為反復(fù)感染，如鼻竇炎、肺炎、中耳炎、膿毒癥、腦膜炎等［14］。IVIG 的替代療法不僅是針對(duì)已知病原體特定抗體的被動(dòng)轉(zhuǎn)移，同時(shí)也糾正了正常情況下依賴于T 細(xì)胞的B 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷，為B 細(xì)胞增殖提供了非T 細(xì)胞依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)B 細(xì)胞在自身免疫和炎性反應(yīng)中的功能，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，激活補(bǔ)體和抗體依賴性細(xì)胞毒性，從而實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡［15-16］。

低免疫球蛋白血癥患者接受替代性IVIG 治療，可降低肺炎的發(fā)生率和住院率［17］。德國(guó)《癌癥患者社區(qū)獲得性呼吸道病毒感染指南》不建議腫瘤患者感染呼吸道病毒時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，其效果不確切且延長(zhǎng)病毒感染時(shí)間，相比之下，IVIG 是呼吸道合胞病毒（RSV）感染的治療選擇。流感、副流感、人類偏肺病毒感染患者也可能獲益［18］。

一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)顯示，IVIG 可使早產(chǎn)兒和低出生體質(zhì)量治療嬰兒的膿毒癥發(fā)生率減少3%，嚴(yán)重感染發(fā)生率減少4%［19］。然而，另一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于疑似或已確診膿毒癥的新生兒，IVIG 治療沒(méi)有降低住院期間的死亡率、兩歲為終點(diǎn)的死亡率或嚴(yán)重殘疾率，不建議常規(guī)使用IVIG 來(lái)預(yù)防疑似或已確診膿毒癥新生兒的死亡［20］。

表1 不同劑型人Igs 適應(yīng)證、用法用量及輔料

重癥感染如膿毒癥常伴有器官功能障礙和免疫抑制。一項(xiàng)對(duì)18 個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的薈萃分析表明，靜脈注射Igs 可降低膿毒血癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但剔除了低偏倚的分析顯示，使用多克隆IVIG 不會(huì)降低病死率［21］。系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究提示，免疫球蛋白水平與隨后的死亡率間關(guān)系不一致［22］。鑒于以上兩點(diǎn)，2014 年版《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》不推薦膿毒癥和膿毒性休克患者常規(guī)使用IVIG（弱推薦，中等證據(jù)）［23］。

2.2 免疫調(diào)節(jié)治療

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種異質(zhì)性病因?qū)е碌奈Ｖ鼐C合征，主要表現(xiàn)為呼吸器官組織細(xì)胞的廣泛急性損傷。感染性因子和/或宿主免疫應(yīng)答在ARDS 的發(fā)病機(jī)制中有重要作用［24］。病原體碎片、毒素、凋亡的細(xì)胞、細(xì)胞因子及免疫激活后的免疫細(xì)胞、抗體抗原結(jié)合的免疫復(fù)合物均可參與肺損傷［25］。多項(xiàng)研究證實(shí)，入院后早期應(yīng)用抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或IVIG 治療有助于減緩成人重癥社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者的疾病進(jìn)展，降低治療失敗率，防止不可逆的器官損害［26-28］。有研究提示，在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的早期階段，使用含IgM 的IVIG 有臨床獲益，這種獲益可能更多地源于IVIG 的免疫調(diào)節(jié)作用，而不是替代作用［29］。

3 在COVID-19 治療中的應(yīng)用

一項(xiàng)針對(duì)國(guó)內(nèi)1099 例COVID-19 病例的回顧性研究顯示，IVIG 使用率為13.1%，重癥患者使用率為33.5%［30］。目前尚無(wú)強(qiáng)有力的直接證據(jù)支持COVID-19 患者常規(guī)應(yīng)用IVIG。一項(xiàng)重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）感染治療的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)評(píng)估了IVIG在SARS-CoV 治療中的獲益，由于合并癥、疾病階段和其他治療的干擾，尚無(wú)法作出明確定論［31］。另一項(xiàng)2003 年廣州地區(qū)兒童SARS 患者使用IVIG 的治療研究顯示，IVIG 對(duì)廣州地區(qū)兒童SARS-CoV 感染導(dǎo)致的高熱、外周血白細(xì)胞降低及促進(jìn)肺部病灶的吸收有一定的療效［32］。在SARS 患者中，80%的患者出現(xiàn)急性呼吸道癥狀，同時(shí)產(chǎn)生抗病毒IgG；中和抗體達(dá)峰較快的患者死于該疾病的概率更高，死亡患者的中和抗體達(dá)峰平均時(shí)間僅14.7 d，而康復(fù)患者為20 d［33］。其潛在機(jī)制可能是，抗病毒中和抗體不能完全中和病毒，引起抗體依賴性細(xì)胞毒性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)，進(jìn)一步導(dǎo)致病毒持續(xù)復(fù)制和炎性反應(yīng)［34］。最新的COVID-19 死亡患者尸檢報(bào)告顯示，COVID-19 的病理特征與SARS 和中東呼吸綜合征冠狀病毒感染極為相似。故對(duì)COVID-19 重癥患者，阻斷FcR 激活可能是緊急治療肺部炎癥以防止嚴(yán)重肺損傷的可行選擇［35］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，452 例COVID-19 患者平均IgG 水平為11.75 g/L，286 例重癥患者IgG 無(wú)明顯降低［36］。因此，COVID-19 患者常規(guī)使用IVIG 可能獲益有限。

4 使用注意事項(xiàng)

4.1 治療劑量和療程

IVIG 治療原發(fā)性免疫缺陷病的常用劑量為400 ～600 mg/kg，每3 ～4 周1 次，血漿IVIG 水平可達(dá)12 ～14 g/L。血漿谷濃度大于5 g/L 者可降低感染率及減少住院次數(shù)。IVIG 治療重癥感染，藥品說(shuō)明書(shū)推薦200 ～300 mg / kg，連續(xù)2 ～3 d。有研究指出，這種劑量下僅能實(shí)現(xiàn)免疫替代，要達(dá)到免疫調(diào)節(jié)，劑量需大于500 mg/kg。接受IVIG 高劑量（≥1 g / kg）或更長(zhǎng)療程（＞2 d）治療的患者，較低劑量（＜1 g/kg）患者獲益更多。要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，Igs 的血漿峰濃度應(yīng)在25 ～35 g/L。給藥劑量、頻次和療程常根據(jù)患者病情、對(duì)治療的反應(yīng)、不良反應(yīng)，以及經(jīng)濟(jì)能力確定［37-38］。

4.2 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

IgG 的血漿半衰期為23 d。靜脈注射較大劑量IVIG（0.1 ～2 g/kg）后，血漿中IgG 濃度立即升高，7 d 內(nèi)迅速下降，然后下降速度減慢，可能與Igs 從血液進(jìn)入淋巴和細(xì)胞外液有關(guān)，隨后淋巴和細(xì)胞外分布的Igs 逐漸回收進(jìn)入血液循環(huán)。低Igs 水平患者的IgG 血清半衰期延長(zhǎng)，相反，高劑量的IVIG 會(huì)加速IgG 分解代謝并縮短其半衰期，這與低水平IgG 受新生FcR 受體（FcRn）結(jié)合保護(hù)有關(guān)［39］。

4.3 對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響

含葡萄糖或麥芽糖的IVIG 輸注后，可能對(duì)患者的血糖水平產(chǎn)生一定影響。由于IVIG 通常由超過(guò)1 000 個(gè)健康人體血漿混合提取，代表了健康人群IgG 表達(dá)譜，患者接受IVIG 治療后可干擾血清學(xué)試驗(yàn)結(jié)果而導(dǎo)致假陽(yáng)性，常見(jiàn)的是人類皰疹病毒、單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒IgG 假陽(yáng)性［40］。

4.4 不良反應(yīng)

IVIG 全身不良反應(yīng)較皮下注射更常見(jiàn)。20% ～40%使用IVIG 的患者可發(fā)生全身不良反應(yīng)，其中60%發(fā)生在用藥后6 h 內(nèi)，約40%可發(fā)生延遲不良反應(yīng)（6 h至1 周）［41］。常見(jiàn)的速發(fā)型不良反應(yīng)包括發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、疲勞和肌肉疼痛等，表現(xiàn)輕微，可能與制劑中的賦形劑和穩(wěn)定劑有關(guān)，減慢輸注速率，減量或停藥一般可緩解［42］。伴有基礎(chǔ)疾病的老年患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率更大，可表現(xiàn)為蕁麻疹、嚴(yán)重頭痛、無(wú)菌性腦膜炎、心律失常、關(guān)節(jié)炎、急性肺損傷等。由于IVIG 可能含有人抗白細(xì)胞抗原抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體、抗血小板抗體或抗紅細(xì)胞抗體，還可能引起白細(xì)胞和血小板減少及溶血反應(yīng)。2013 年美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布了有關(guān)使用IVIG 與潛在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的安全通告。IVIG 作為血液產(chǎn)品，具有傳播病毒性疾病（如艾滋病、乙型肝炎等）的潛在風(fēng)險(xiǎn)［41］。糖尿病、腎功能減退的高齡患者，使用含糖穩(wěn)定劑制品可能發(fā)生急性腎衰竭［43］。IVIG 可能干擾近期接種疫苗的患者體內(nèi)的抗體應(yīng)答，尤其是麻疹、水痘和帶狀皰疹等減毒活疫苗［44］。大劑量的IVIG 可降低患者機(jī)體對(duì)干擾素的敏感性［12］。

5 用藥監(jiān)護(hù)

目前尚無(wú)IVIG 對(duì)COVID-19 臨床療效的有力證據(jù)，同時(shí)考慮到IVIG 的治療風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)性等因素，不建議健康患者使用IVIG 預(yù)防COVID-19，也不建議普通COVID-19 患者常規(guī)應(yīng)用IVIG。對(duì)于免疫缺陷患者及重型、危重型患兒，替代劑量的IVIG 雖不能提供針對(duì)COVID-19 的特異性抗體，但有利于維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，有助于感染后及時(shí)啟動(dòng)免疫應(yīng)答，清除病毒。對(duì)于病情進(jìn)展迅速、存在ARDS 或炎性因子風(fēng)暴傾向的重癥患者，大劑量的IVIG 阻斷FcR 激活可能是緊急治療肺部炎癥從而防止嚴(yán)重肺損傷的可行選擇。糖尿病、腎功能不全患者應(yīng)避免輸注含糖IVIG 制劑。給藥劑量以體質(zhì)量計(jì)算，特別是用于免疫調(diào)節(jié)時(shí)，應(yīng)足量給藥。用藥時(shí)，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血漿Igs 水平，確定輸注總量和療程。首次輸注IVIG 時(shí)，開(kāi)始15min 內(nèi)以0.5 ～1.0mL/（kg·h）的速率輸注，若無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，隨后可逐漸增加，最大輸注速率為3 ～6 mL/（kg·h）。大劑量輸注IVIG 時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血清肌酐、尿素氮、D-二聚體水平。由于某些不良反應(yīng)可能延遲發(fā)生，因此輸注1 周內(nèi)均應(yīng)密切關(guān)注患者特別是老年患者有無(wú)頭痛、關(guān)節(jié)炎、溶血、血栓等發(fā)生。妊娠不是IVIG 使用的絕對(duì)禁忌，但孕婦及哺乳期婦女用藥應(yīng)更加慎重。

綜上所述，人免疫球蛋白在COVID-19 的治療中缺乏直接使用證據(jù)，不建議常規(guī)應(yīng)用。免疫缺陷或疾病進(jìn)展迅速患者可考慮使用，但應(yīng)把握劑量，注意輸注速率。使用過(guò)程中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿球蛋白水平，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。