血液凈化治療中度重癥急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎102例臨床分析

姜春暉 曾彥博 汪麗 杜奕奇

1海軍軍醫大學研究生院，上海 200433；2海軍軍醫大學附屬長海醫院消化內科，上海 200433;3海軍軍醫大學附屬長海醫院腎內科，上海 200433

研究證實，決定AP預后和結局的主要因素是SIRS所致的多器官功能不全或衰竭的嚴重程度和持續時間。MSAP和SAP患者因并發SIRS導致急性肺損傷、急性腎損傷、凝血功能紊亂等[1-2]，病死率可高達47%[3]，但目前臨床主要以補液、禁食、抑酸抑酶、營養等對癥支持治療為主，缺乏對SIRS控制和治療的有效措施[4]。已有多項研究證實血液凈化(blood purification，BP)在清除MSAP或SAP患者體內代謝產物和毒素等方面具有優越性[5-6]，但國內外指南中均未提到針對SIRS治療的具體BP技術方案。本研究探討BP不同持續時間對MSAP或SAP急性期的治療效果，分析影響行BP治療的MSAP、SAP患者預后相關因素。

資料與方法

一、一般資料和分組

回顧性分析2015年12月至2019年3月間海軍軍醫大學附屬長海醫院收治的511例MSAP和SAP患者的臨床資料。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)急性持續性腹痛，放射痛；血淀粉酶高于正常界值3倍以上；影像學檢查發現AP表現，根據亞特蘭大分類標準[1]診斷為MSAP或SAP。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)妊娠期的SAP患者；(3)發病時間>2周或已形成胰腺囊腫或胰腺膿腫者；(4)行清創引流、經自然腔道的內鏡下壞死組織清創術、ERCP等介入治療者；(5)SIRS陰性者。根據納入和排除標準，最終納入102例。根據治療方式不同將患者分為對照組(46例)和BP組(56例)，根據預后結局兩組又分別分為對照生存組(43例)與對照死亡組(3例)，BP生存組(37例)與BP死亡組(19例)。為進一步研究BP每次持續時間對MSAP或SAP急性期的治療效果，將BP組進一步分為BP短時組(4 h≤T<8 h，38例)和BP長時組(8 h≤T≤12 h，18例)。

二、治療方法及觀察指標

對照組為常規治療，包括早期“目標導向”的液體復蘇，禁食和早期營養支持(經鼻胃管或經鼻空腸管腸內營養,必要時腸外營養)，胃腸減壓，抑酸抑酶，解痙止痛，根據血氣分析結果及呼吸狀況給予呼吸支持(必要時采用呼吸機輔助通氣)。若明確有胰內外感染指征則選擇針對性抗菌藥物、鎮痛、中藥輔助等對癥治療。

BP組除常規治療外，均采用Sledinger技術行中心靜脈置管建立血管通路，使用德國血液凈化機(B-BRAUN Dialog+)，透析膜采用聚砜膜，面積1.8 m2，血液流量120～200 ml/min，置換液流速25～45 ml·kg-1·h-1?？鼓椒ǎ焊鶕颊吣δ?，無彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)及無出血傾向者，予低分子肝素抗凝，首劑量20～30 mg，以2～10 mg/h維持；有出血傾向者采用無肝素、調節血流量180～200 ml/min預防濾器堵塞。超濾量依患者有無心衰、尿量等病情設定[7]。

BP治療開始指標：(1)診斷為MSAP或SAP；(2)SIRS陽性；(3)氧合指數=動脈氧分壓/吸入氧濃度≤300，伴有肺部滲出或胸腔積液；(4)無急診手術指征；(5)無嚴重出血傾向。BP治療結束指標：(1)腹痛、腹脹等癥狀好轉；(2)心率<100次/min；(3)呼吸<20次/min；(4)動脈二氧化碳分壓>40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

記錄患者一般資料，生命體征(體溫、呼吸次數、脈搏、血壓)，實驗室檢查結果(總膽紅素、白蛋白、AST、ALT、血肌酐、鈉、鉀、三酰甘油、降鈣素原、CRP、尿素氮、LDH、乳酸)，改良Marshall評分，改良的CT嚴重指數(MCTSI)評分，并發癥，住院日均費用，SIRS持續時間和預后結局；不同BP持續時間對血尿素氮改善的情況；入院時及入院后1、2、3、4、7、14 d的APACHEⅡ評分變化。

三、統計學處理

結 果

一、對照生存組與BP生存組一般情況比較

對照生存組與BP生存組患者的臨床資料見表1。兩組的年齡、性別、病因、改良Marshall評分、MCTSI評分及APACHEⅡ評分的差異無統計學意義，具有可比性。兩組患者SIRS中位持續時間分別為12(7，16)d、5(3，9)d，差異有統計學意義(HR=0.19，95%CI0.11～0.35，P<0.0001，圖1)。BP生存組治療開始時與結束時的血肌酐、LDH、總膽紅素、AST、ALT、CRP等的差異均有統計學意義(P值均<0.05，表2)，乳酸、尿素氮、降鈣素原的差異無統計學意義，但P值接近0.05，提示BP在降低MSAP、SAP患者體內蓄積的代謝產物、緩解急性肝損傷、減少炎癥產物等方面具有較好的臨床價值。對照生存組與BP生存組住院日平均費用的差異有統計學意義[(4 035±2 343)元比(4 610±1 613)元，P=0.024]，說明BP治療在一定程度上會增加治療費用。

二、BP短時組與BP長時組的治療效果比較

以血尿素氮≤6.5 mmol/L為界值(參考值2.5～6.5 mmol/L)，根據BP總療程結束時血尿素氮降至臨界值以下為有效，結束時血尿素氮超過界值為無效，短時組有效22例，無效16例，長時組有效5例，無效13例，短時組的有效率顯著高于長時組，差異有統計學意義(χ2=4.44，P=0.035)。

表 1 對照生存組與血液凈化生存組一般資料比較

注：BP為血液凈化；Marshall評分為多器官功能障礙的評估指標；MCTSI評分為改良的CT嚴重指數評分；APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評估指標；SIRS為全身炎癥反應綜合征

注：BP為血液凈化；SIRS為全身炎癥反應綜合征

圖1對照生存組與BP生存組的SIRS緩解時間

三、BP生存組與BP死亡組臨床資料比較

BP生存組和BP死亡組患者性別及病因的差異無統計學意義。BP死亡組年齡顯著大于BP生存組，年齡<50歲患者顯著少于BP生存組；改良Marshall評分、MCTSI評分、APACHEⅡ評分、急性生理狀況評分及急性腎功能和肝功能衰竭、急性循環障礙、DIC以及中樞性腦病發生率顯著高于BP生存組；并發多器官功能衰竭、需要BP的次數顯著多于BP生存組，差異均有統計學意義(表3)。

表2 血液凈化生存組患者血液凈化開始時及結束時的生物化學指標變化

注： LDH為乳酸脫氫酶；AST為天冬氨酸氨基轉移酶；ALT為丙氨酸氨基轉移酶；CRP為C反應蛋白

注：BP為血液凈化；Marshall評分為多器官功能障礙的評估指標；MCTSI評分為改良的CT嚴重指數評分；APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評估指標；DIC為彌散性血管內凝血

四、行BP治療的MSAP、SAP患者預后的影響因素分析

通過logistic回歸模型分析，入院時APACHEⅡ評分及器官功能衰竭數是BP等綜合治療下影響MSAP、SAP患者預后的重要危險因素，而年齡、性別、病因與患者預后無明顯相關(表4)。

表4行血液凈化治療的MSAP、SAP患者預后的logistic回歸模型分析

變量 B值Wald Z值自由度OR值P值年齡 0.0310.07511.0320.784性別 4.692.241108.790.135病因 -2.594-0.628 膽源性 -4.932.0810.0070.15 高三酰甘油血癥性 -1.580.3310.210.57 酒精性 2.910.20118.320.65 暴飲暴食 -22.710100.99入院時APACHEⅡ評分0.287.7311.330.005器官功能衰竭數 1.247.5513.450.006

注：MSAP為中度重癥急性胰腺炎；SAP為重癥急性胰腺炎；APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評估指標；-為無數據

進一步對BP生存組與BP死亡組患者入院時及入院后1、2、3、4、7、14 d的APACHEⅡ評分進行一般線性模型的重復測量模型方差分析，結果顯示，組內及組間差異均有統計學意義(組內F=82.03，P<0.001；組間F=15.29，P<0.001)。性別、器官功能衰竭數、入院時APACHEⅡ評分均是病情進展的影響因素(表5)。BP生存組與BP死亡組APACHEⅡ評分的時間-估算邊際平均值曲線(圖2)顯示，BP死亡組呈明顯上升趨勢，而BP生存組呈逐漸下降趨勢。

表5血液凈化生存組與血液凈化死亡組APACHEⅡ評分的重復測量模型方差分析

變量Ⅲ類平方和自由度均方F值P值總變異969.78 4024.24--截距0.1710.170.0070.935分組370.611370.6115.290<0.001性別81.22181.223.3500.075年齡0.1510.150.0060.939器官衰竭數207.391207.398.5500.006誘因51.19451.192.1100.150入院時APACHEⅡ1988.79 11988.79 82.030<0.001 評分

注：APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評估指標；-為無數據

注：BP為血液凈化；APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評估指標圖2 血液凈化生存組與血液凈化死亡組APACHEⅡ評分的時間-估算邊際平均值曲線

討 論

目前，MSAP及SAP治療策略已由手術治療轉變為非手術的內科綜合治療，如何控制MSAP及SAP的進展，改善轉歸，成為臨床探索研究的熱點[8-9]。連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)于1977年首次應用到臨床治療[10]，后逐漸擴展到各種危重患者的救治，包括膿毒癥伴急性腎損傷、SAP、嚴重電解質紊亂等領域，因此，CRRT已不能概括此項技術的實際內涵。2000年CRRT被重新命名為連續性BP(持續24 h)，為危重病癥的救治提供了全新的理念[11]。BP通過透析、對流、吸附等原理能夠在一定程度上有效地去除體內過多的細胞因子、炎癥遞質(TNFα、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等)和代謝毒素[12]，改善液體在第三間隙潴留，糾正酸堿平衡，降低血脂水平及減少游離脂肪酸的產生[13]，維持內環境穩態等。 本研究結果顯示，對照生存組和BP生存組在基線一致下，BP能有效緩解急性期乳酸、血尿素氮、血肌酐等代謝產物的蓄積，緩解臟器損傷，縮短SIRS持續時間，但因BP為特殊的治療方法，在一定程度上會增加住院治療費用。BP生存組與BP死亡組的MSAP或SAP患者在性別及病因的差異上無統計學意義，但BP死亡組年齡較BP生存組大，改良Marshall評分、MCTSI評分、APACHEⅡ評分、急性生理狀況評分均較BP生存組高，器官衰竭種類及數目較BP生存組多，中樞性腦病發生率較BP生存組高，差異均有統計學意義(P值均<0.05)，表明BP死亡組病情較BP生存組更為嚴重。應用logistic回歸模型分析年齡、性別、病因、入院時APACHEⅡ評分、器官功能衰竭數量對MSAP或SAP患者預后的影響，結果顯示入院時APACHEⅡ評分及器官功能衰竭數量是BP等綜合治療下影響MSAP或SAP患者預后的重要危險因素。

目前國內外對BP在臟器支持治療中的模式、持續時間等仍存在爭議。間斷性BP對部分患者促進恢復及治療有一定的優勢。隨機對照及薈萃分析的結果發現間斷性BP及持續性BP模式在合理正確應用下均可取得滿意的結果，對患者生存預后的差異無統計學意義[14]。而血尿素氮是與危重疾病嚴重程度及預后相關的影響因素。血尿素氮不僅可預測持續器官功能衰竭、胰腺壞死及壞死感染的風險[15-16]，而且是AP死亡風險的獨立影響因素之一(OR=4.6，P<0.001)[17]。本研究結果也顯示BP短時組較BP長時組能顯著降低血尿素氮的水平，有利于改善MSAP、SAP急性期病情發展的嚴重程度，與既往研究顯示短程BP較長程BP對祛除炎癥因子、促進組織器官功能恢復及患者預后更好的療效相一致[18]。

1985年提出的APACHEⅡ評分現已廣泛應用于ICU來評估疾病嚴重性[19-23]。本研究結果顯示，BP死亡組APACHEⅡ評分呈明顯上升趨勢，而BP生存組APACHEⅡ評分呈逐漸下降趨勢，說明即使采取積極全面的治療，對于預后極差的患者，BP仍較難逆轉病情趨勢及預后結局。性別、功能衰竭器官數量、入院時APACHEⅡ評分均是影響病情變化的重要因素。

因本研究為單中心回顧性病例研究，有選擇偏倚，且樣本量受到限制，需要進一步行多中心研究及前瞻性對照研究來驗證本結果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突