低分子肝素早干預對重癥急性胰腺炎患者凝血功能的影響

余國寶，袁寧，王波，賀興華，李娜，楊華萍，劉江

（江西省萍鄉礦業集團有限責任公司總醫院重癥醫學科，萍鄉337000）

急性胰腺炎是臨床常見病，輕者以胰腺水腫為主，預后較好；若患者胰腺出血壞死、繼發感染、休克、多器官功能障礙及全身炎癥反應，即為重癥急性胰腺炎，病情危重，預后較差，死亡率高達30%-50%[1,2]。多項研究表明，該病與胰腺微循環障礙、全身炎癥反應、血小板、凝血因子以及纖溶系統異常等密切相關[3,4]。臨床發現，重癥急性胰腺炎患者中存在不同程度的血液高凝狀態或血栓形成，因此早期抑制凝血系統的異常激活，有利于改善患者凝血功能，阻止病情惡化[5]。低分子肝素作為抗凝藥在臨床應用廣泛，具有皮下吸收好、抗凝作用強、出血傾向低的優勢[6]。目前國內對于重癥急性胰腺炎應用低分子肝素早期抗凝的研究較少，用藥時機、劑量和療程仍有待探討，且較少關注于用藥后凝血功能的監測。本研究對我院重癥急性胰腺炎患者早期應用低分子肝素治療，從常規凝血指標和血栓彈力圖的角度分析其對患者凝血功能的影響，探討臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性隊列研究。選取2018年7月至2020年1月我院收治的60例重癥急性胰腺炎患者為研究對象。納入標準：⑴符合急性胰腺炎診斷標準[7]；⑵年齡≥18歲；⑶發病時間＜72 h，血清淀粉酶或血清脂肪酶＞正常值上限3倍，

腹部CT增強；⑷重癥胰腺炎，胰腺出血壞死，或繼發感染、腹膜炎、休克、器官功能衰竭等，或APACHEⅡ評分＞8分，或腹部CT分級為D、E級。排除標準：⑴凝血功能障礙、出血性疾病、靜脈血栓形成；⑵嚴重心腦血管、肝、腎、內分泌疾??；⑶研究期間近1個月內服用抗凝、抗血小板藥物；⑷合并活動性出血疾病，如消化道出血、腦出血、外傷性出血等；⑸低分子肝素過敏史。根據患者采取的治療方法非隨機分成2組，觀察組和對照組各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法 兩組患者均給予急性胰腺炎常規治療措施，包括：⑴禁食、胃腸減壓，監測患者生命體征及出入量。⑵補液，糾正水、電解質代謝紊亂，防治休克，改善微循環。⑶患者疼痛劇烈時給予鹽酸哌替啶鎮痛。⑷給予生長抑素和奧曲肽抑制胰酶分泌，注射用生長抑素（成都圣諾生物制藥有限公司，國藥準字H20093270）首次劑量250μg靜脈注射，維持劑量250μg/h靜脈點滴；奧曲肽（瑞士諾華制藥有限公司，國藥準字H20150364）首次劑量0.1mg靜脈注射，維持劑量50μg/h靜脈點滴；直至患者腹痛消失，血清淀粉酶降至正常，臨床癥狀改善。⑸對于膽源性急性胰腺炎患者，實施內鏡下鼻膽管引流術，應用抗生素甲硝唑和喹諾酮抗感染治療。在此基礎上，觀察組入院后給予低分子肝素鈉早干預治療，依諾肝素鈉注射液（商品名克賽，賽諾菲安萬特(中國)投資有限公司，國藥準字H20100484）4000 IU/d，1次/d，皮下注射，連續7d。

表1 兩組患者一般資料比較（例/）

表1 兩組患者一般資料比較（例/）

組別 例數 年齡（歲）APACHEⅡ評分（分）觀察組對照組χ2/t P 30 30 42.83±6.59 45.22±7.67 1.295 0.201 18.67±4.36 17.23±3.58 1.398 0.167 Marshall評分（分）2.15±0.33 2.04±0.26 1.434 0.157 15 14 9 8 0.379 0.827 6 8性別男 女 膽源性胰腺炎類型高脂血癥性 酒精性16 19 0.617 0.432 14 11

1.3 觀察指標 ⑴凝血指標：入院時、治療48 h、治療7 d后，使用枸櫞酸鈉抗凝試管抽取患者肘靜脈血。采用CA-7000全自動血凝分析儀（日本Sysmex公司生產）測定凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、國際標準化比值（INR）。采用LH 755全自動血液分析儀（美國貝克曼儀器有限公司生產）測定血小板計數。采用免疫膠體金層析法測定血漿D-二聚體水平，試劑盒購自上海申索佑福醫學診斷用品有限公司。⑵血栓彈力圖指標：入院時、治療48 h、治療7 d后，使用枸櫞酸鈉抗凝試管抽取患者肘靜脈血。采用TEG5000血栓彈力圖儀 （美國Haemoscope公司）檢測，記錄血凝時間（R值）、血塊生成時間（K值）、血塊生成率（α角）、血塊強度值（MA）。⑶預后：比較兩組患者腹腔內大出血發生率、28 d死亡率、總死亡率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件。計量資料以()表示，進行重復測量方差分析，均滿足方差齊性及球形度檢驗。計數資料以例和百分比（%）描述，進行χ2檢驗。進行Kaplan-Meier法生存分析繪制生存曲線。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者凝血指標比較 治療前，兩組患者的PT、APTT、FIB、INR、D-二聚體、血小板水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療48 h、治療7 d后，觀察組的PT、APTT、INR均明顯升高（P＜0.05），FIB、D-二聚體、血小板水平均明顯降低（P＜0.05）；對照組的PT、APTT、FIB、INR、D-二聚體、血小板水平與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組的PT、APTT、INR均高于對照組（P＜0.05），FIB、D-二聚體、血小板水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者血栓彈力圖指標比較 治療前，兩組患者的R值、K值、α角、MA值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療48 h、治療7 d后，觀察組的R值、K值均明顯升高（P＜0.05），α角、MA值均明顯降低（P＜0.05）；對照組的R值、K值、α角、MA值與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組的R值、K值均高于對照組（P＜0.05），α角、MA值均低于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組患者預后比較 治療后，觀察組存活23例（76.67%），死亡7例（23.33%）。對照組存活17例（56.67%），死亡13例（43.33%）。兩組患者28 d死亡率、總死亡率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者腹腔內大出血發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表2 兩組患者凝血指標比較（）

表2 兩組患者凝血指標比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 例數 PT（s） APTT（s） FIB（g/L）觀察組對照組組間時間組間·時間30 30治療前治療48 h治療7 d治療前治療48 h治療7 d 12.53±1.86 13.68±1.72*△15.22±2.16*△12.69±1.75 12.86±1.54 13.05±1.85 F=6.814，P=0.002 F=10.318，P=0.000 F=1.743，P=0.192 32.67±3.58 35.46±4.21*△36.71±4.33*△33.21±4.05 33.96±4.18 33.25±3.75 F=4.032，P=0.021 F=4.198，P=0.018 F=0.956，P=0.388 3.45±0.67 3.02±0.48*△2.80±0.36*△3.27±0.54 3.35±0.42 3.29±0.49 F=5.466，P=0.006 F=7.718，P=0.001 F=2.238，P=0.113 INR 1.15±0.12 1.28±0.16*△1.42±0.17*△1.13±0.14 1.10±0.09 1.15±0.12 F=6.212，P=0.003 F=15.017，P=0.000 F=2.086，P=0.138 D-二聚體（mg/L） 血小板（×109/L）0.78±0.15 0.56±0.12*△0.42±0.10*△0.78±0.12 0.75±0.14 0.77±0.13 F=9.342，P=0.000 F=22.637，P=0.000 F=2.478，P=0.090 264.45±50.72 231.85±46.55*△216.49±43.59*△258.31±46.24 260.45±51.84 263.52±47.13 F=4.131，P=0.019 F=8.061，P=0.001 F=1.616，P=0.205

表3 兩組患者血栓彈力圖指標比較（）

表3 兩組患者血栓彈力圖指標比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 例數 R值（min） K值（min） α角（°） MA值（mm）觀察組對照組組間時間組間·時間30 30治療前治療48 h治療7 d治療前治療48 h治療7 d 6.12±0.87 6.88±0.82*△7.02±0.91*△6.25±0.75 6.34±0.73 6.50±0.80 F=3.721，P=0.028 F=11.312，P=0.000 F=2.126，P=0.125 2.57±0.44 2.95±0.40*△3.14±0.42*△2.68±0.35 2.59±0.41 2.64±0.37 F=4.12，P=0.020 F=4.990，P=0.009 F=1.406，P=0.251 66.72±8.45 58.23±7.64*△55.45±7.83*△65.36±7.56 63.15±8.22 63.48±7.97 F=6.162，P=0.003 F=13.596，P=0.000 F=2.513，P=0.087 65.82±8.51 59.45±7.23*△56.48±8.16*△67.25±7.96 64.39±8.01 65.74±8.22 F=4.375，P=0.015 F=5.625，P=0.005 F=1.875，P=0.159

表4 兩組患者預后比較[例(%)]

3 討論

重癥急性胰腺炎發病機制較為復雜，膽道疾病、大量飲酒和暴飲暴食、高脂血癥是引起急性胰腺炎的主要病因[8,9]。膽道梗阻導致膽汁與胰液逆流進入胰腺，胰酶被激活，引起胰腺組織炎癥反應；高脂血癥可以導致血液粘稠度增加，血清脂質顆粒大量聚集，堵塞胰腺微血管，導致胰腺微循環障礙，加重胰腺炎；此外，血清脂質顆粒過氧化反應，激活血小板和纖溶系統，血液處于高凝狀態，有利于血栓形成，進一步損傷胰腺血管內皮細胞，加重胰腺微循環障礙[10,11]。多項研究報道[12,13]，重癥急性胰腺炎患者常伴隨凝血功能異常，胰腺微循環障礙、炎癥反應與凝血功能異常相互作用，共同促進病情進展，導致患者發生多器官功能衰竭。因此，在患者急性胰腺炎早期應用抗凝藥，有利于調節患者血液高凝狀態，抑制血小板和纖溶系統過度激活，減輕全身炎癥反應，有利于患者預后。

本研究在重癥急性胰腺炎常規治療方案的基礎上，應用低分子肝素早期治療，并采用凝血常規、血栓彈力圖、血小板計數、D-二聚體來評價患者的凝血功能。PT、APTT、INR、FIB是常規凝血指標，較好的反映肝素抗凝效果，同時監測患者出血傾向。D-二聚體是特異性纖溶標記物，其水平增高反映血液高凝狀態及微血栓形成[14]。血栓彈力圖監測指標包括R值、K值、α角、MA值。R值表示凝血時間，反映凝血因子激活情況；K值表示血塊生成時間，反映纖維蛋白原水平；α角和MA值表示血塊生成率和生成強度，反映血小板聚集功能。有研究表示[15]，血栓彈力圖監測凝血及纖溶過程中血液性狀的改變，反映繼發纖溶的強度以及血液凝固動態變化，與常規凝血指標聯合應用可以提高患者凝血功能監測的準確性，更好的評估低分子肝素應用效果。

本研究結果顯示，治療48 h、治療7 d后，觀察組的PT、APTT、INR均明顯升高，FIB、D-二聚體、血小板水平均明顯降低；血栓彈力圖監測顯示，觀察組的R值、K值均明顯升高，α角、MA值均明顯降低。以上均表示低分子肝素可以較好的改善纖溶系統異常，降低患者的血液高凝狀態。低分子肝素是臨床常用抗凝劑，藥理機制主要是與抗凝血酶結合，使凝血因子Ⅱa和Ⅹa失活[16]。相比普通肝素，低分子肝素的抗凝作用持續時間長，生物利用度高，并且安全性更好，能減少出血傾向。腹腔內大出血是重癥急性胰腺炎的常見并發癥之一，本研究發現，兩組患者腹腔內大出血發生率相比無顯著差異，這提示應用低分子肝素不會增加患者出血風險。吳曉英等[17]研究表示，低分子肝素不僅可以改善患者早期凝血功能異常，還有助于減輕機體炎癥反應，降低炎癥介質釋放。王士浩等[18]研究表示，在治療急性胰腺炎上，低分子肝素可以通過降低FIB水平，改善血流黏滯，并且增加脂蛋白酶的活性，加速血液中脂質降解，減輕胰腺微循環障礙及炎癥反應，進而減輕器官功能損害。本研究發現，在預后上，觀察組28 d死亡率和總死亡率為20.00%和23.33%，略低于對照組的36.67%和43.33%，但在統計學上無明顯差異，可能與本研究樣本量較小有關，提示后期需擴大樣本量深入研究。生存曲線顯示觀察組累積生存率大于對照組，也可在一定程度上說明早期應用低分子肝素治療有利于改善患者預后，延長患者的累積生存時間。

綜上所述，重癥急性胰腺炎在常規治療基礎上，早期應用低分子肝素可以改善高凝狀態，延長累積生存時間，不增加出血風險，可供借鑒。在治療過程中，常規凝血指標聯合血栓彈力圖檢可為患者抗凝治療療效及出血傾向監測提供安全保障，更好的指導臨床用藥風險評估。