血清S100β、Cys-C評估老年急性腦梗死嚴重程度及預測出血轉化的應用價值

沈小平，宋元清，高慧，王士列

（江西省南昌大學附屬九江醫院神經內科，九江332000）

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）發病機制極為復雜，患者常于安靜休息或睡眠時突然發病，致殘率、病死率較高[1,2]。及時評估ACI患者疾病的嚴重程度以及溶栓治療后出血轉化的風險對于改善患者預后具有積極的作用。臨床研究表明老年ACI發病或與毛細血管基底膜的細胞外基質（extracellular matrix，ECM）損傷有關[3,4]。半胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是一種廣泛存在于機體內的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，通過與半胱氨酸蛋白酶的相互抑制作用能夠有效維持動脈內膜的代謝平衡[5]。S100β蛋白是神經膠質標志蛋白，腦損傷或神經損傷時S100β蛋白透過血腦屏障進入血液，導致血清濃度升高。臨床研究表明S100β蛋白可用于急性腦卒中早期輔助診斷，能夠有效評估腦損傷程度，指導臨床治療[6]。但目前臨床有關血清S100β、Cys-C預測ACI患者出血轉化方面鮮有報道，基于此，本研究旨在探討血清S100β、Cys-C評估老年急性腦梗死患者疾病嚴重程度及預測出血轉化價值，為臨床治療提供科學的參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2018年1月至2019年10月期間收治的100例老年ACI患者的臨床病歷資料，其中男54例，女46例，年齡65-79歲，平均年齡（70.74±4.29）歲。納入標準：⑴納入患者均符合中華醫學會神經科學會2015年修正的缺血性卒中的診斷標準[7]，且經頭顱CT、頭顱MRI或頸動脈彩超等影像學輔助檢查確診；⑵發病時間窗＜6h，已行抗血小板聚集及抗凝藥物治療或重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療；⑶患者為首次發病，或既往有腦梗死病史，MRS評分0-1分；⑷患者依從性較高，能配合各項治療與檢查；⑸病歷資料完整。排除標準：⑴精神異常或存在認知功能障礙；⑵心、肝、腎等其他重要臟器功能嚴重不全者；⑶有活動性內出血或外傷，自身出凝血功能障礙，血小板（platelet，PLT）計數＜100×109/L，國際標準化比值 （international normalized ratio，INR）＞1.5，凝血酶原時間（prothrombin time，PT）＞15s；⑷合并惡性腫瘤或結核患者；⑸同時接受其他研究者。

根據入院時美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[8]評分結果將納入患者分為輕度組（1-4分，39例），中度組（5-15分，29例），重度組（16-42分，32例）；按梗死面積大小將納入患者分為腔隙性梗死組（面積≤1.5 cm2，37例），小面積梗死組（1.5 cm2＜面積≤5 cm2，30例）和大面積梗死組（面積＞5 cm2，33例）。選取同期進行體檢的60例老年健康人群作為對照組。

1.2 生化指標測定 研究對象在入院后次日晨或急診采肘正中靜脈血10mL行生化指標檢測，儀器選用OLYMPUSAU640全自動生化分析儀，采用酶聯免疫吸附法 （enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清同型半胱氨酸Cys-C、S100β，試劑盒購自上海恒斐生物科技有限公司，操作過程均嚴格按照試劑說明書進行。

1.3 出血轉化 采用歐洲急性卒中協作研究Ⅱ標準 (European collaborative acute stroke studyⅡ，ECASSⅡ)評價出血轉化[9]（腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發現出血，病情惡化時或治療24h后再次進行頭顱CT/MRI檢查發現顱內出血，即在梗死灶相關血管分布區域內出現邊界清楚的點狀的低/高密度影，或出現邊界清晰的高密度病灶。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行分析，計量資料均以均數±標準差()表示，采用t檢驗或F檢驗比較組間差異性；采用Pearson相關性分析ACI患者血清S100β、Cys-C的關系；采用受試者工作特征曲線 （receiver operator characteristics analysis，ROC）分析ACI患者血清S100β、Cys-C預測出血轉化的價值，差異均以P＜0.05表示具有統計學意義。

2 結果

2.1 ACI組與對照組一般資料的比較 兩組一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），見表1。

2.2 ACI組與對照組血清S100β、Cys-C的比較ACI組血清S100β、Cys-C水平高于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3 不同病情程度的ACI患者血清S100β、Cys-C的比較 重度組血清S100β、Cys-C水平高于中度組、輕度組（P＜0.05），中度組血清S100β、Cys-C水平高于輕度組（P＜0.05），見表3。

表1 兩組患者一般資料的比較（）

表1 兩組患者一般資料的比較（）

組別 例數 年齡（歲） 身體質量指數（kg/m2）ACI組對照組χ2/t P 100 60 70.14±4.29 69.73±4.04 0.598 0.551 23.25±1.58 23.47±1.62 0.845 0.400 32（32.00）17（28.33）42（42.00）29（48.33）0.610 0.737 26（26.00）14（23.33）性別（n，%）男女小學及以下文化程度（n，%）初、高中 專科及以上54（54.00）33（55.00）0.015 0.902 46（46.00）27（45.00）

表2 ACI組與對照組血清S100β、Cys-C的比較（）

表2 ACI組與對照組血清S100β、Cys-C的比較（）

組別 例數 S100β（μg/L） Cys-C（mg/L）ACI組對照組t P 100 60 0.49±0.11 0.07±0.02 29.251 0.000 1.59±0.33 0.64±0.15 21.015 0.000

表3 不同病情程度的ACI患者血清S100β、Cys-C的比較（）

表3 不同病情程度的ACI患者血清S100β、Cys-C的比較（）

組別 例數 S100β（μg/L） Cys-C（mg/L）輕度組中度組重度組F P 39 29 32 0.34±0.05 0.47±0.08 0.63±0.11 110.421 0.000 1.03±0.14 1.53±0.22 1.84±0.35 97.925 0.000

2.4 不同梗死面積的ACI患者血清S100β、Cys-C的比較 大面積梗死組血清S100β、Cys-C水平高于小面積梗死組、腔隙性梗死組（P＜0.05），小面積梗死組血清S100β、Cys-C水平高于腔隙性梗死組（P＜0.05），見表4。

表4 不同梗死面積的ACI患者血清S100β、Cys-C的比較（）

表4 不同梗死面積的ACI患者血清S100β、Cys-C的比較（）

組別 例數 S100β（μg/L） Cys-C（mg/L）腔隙性梗死組小面積梗死組大面積梗死組F P 37 30 33 0.31±0.09 0.45±0.11 0.66±0.15 76.528 0.000 1.07±0.12 1.61±0.19 1.82±0.23 156.920 0.000

2.5 出血轉化與未出血轉化的ACI患者血清S100β、Cys-C的比較 出血轉化組血清S100β、Cys-C水平高于未出血轉化組（P＜0.05），見表5。

表5 出血轉化與未出血轉化的ACI患者血清S100β、Cys-C的比較（）

表5 出血轉化與未出血轉化的ACI患者血清S100β、Cys-C的比較（）

組別 例數 S100β（μg/L） Cys-C（mg/L）出血轉化組未出血轉化組t P 16 84 0.72±0.28 0.41±0.13 7.006 0.000 1.96±0.47 1.50±0.23 6.015 0.000

2.6 ROC分析ACI患者血清S100β、Cys-C預測出血轉化的價值 將血清S100β、Cys-C輸入SPSS.20軟件進行ROC曲線分析，根據輸出結果顯示聯合檢測預測出血轉化AUC大于S100β、Cys-C單一檢測（P＜0.05）。具體數據見表6。

表6 ROC曲線分析數據表

3 討論

流行學調查研究表明ACI主要危險因素包括肥胖、高血壓、高血脂、高血糖以及吸煙、飲酒等不良生活習慣，以上危險因素均可引起血管、血液、血液動力學的異常，導致大腦動脈的狹窄或堵塞。目前溶栓是治療ACI最有效、最經濟的方法之一，但溶栓治療后可能會出現出血轉化，加重神經損傷，對患者預后造成嚴重不良影響[10]，故尋找一種高效、簡易的方式用于評估ACI患者疾病的嚴重程度以及出血轉化的風險具有十分重要的臨床意義。

Cys-C是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質，無組織特異性,能在機體內以恒定速度持續轉錄與表達[12,13]。Cys-C能夠抑制體內蛋白酶和外源蛋白酶的異常水解,維持血管壁蛋白酶與抗蛋白酶活動的動態平衡，有助于機體保持正常的生理功能[14]。近年來有專家學者認為Cys-C失調將引起ACI的發生及發展，同時有研究報道表明與健康人群比較，ACI患者血清Cys-C水平明顯上升[15,16]。Cys-C與ACI的關系可能與以下幾個方面有關：⑴Cys-C失調將導致ECM降解與生成的動態平衡紊亂，促使血管壁重構，導致動脈狹窄或堵塞；⑵Cys-C可促進大量炎性介質分泌和釋放，導致內皮細胞功能障礙，進一步促進粥樣硬化斑塊形成；⑶ACI患者可出現一系列應激反應，引起下丘腦-垂體-腎上腺軸功能變化，導致抗利尿激素以及腎素-血管緊張素系統分泌亢進，進而腎血流量減少，Cys-C排出量降低，血清Cys-C水平升高。本研究結果表明ACI組血清Cys-C水平高于對照組，且血清Cys-C水平隨疾病的嚴重程度以及腦梗死面積的增加而升高，表明血清Cys-C高水平可能是ACI發生的危險因素，能夠促進疾病進展。S100β蛋白是一種低分子量的酸性鈣結合蛋白，以二聚體活性形式大量存在于中樞神經系統中，主要由活化的星形膠質細胞產生，是神經膠質細胞的標志蛋白，臨床上也被稱為腦的“C反應蛋白”[18,19]。S100β具有廣泛的生物學活性，生理狀態下具有神經生長因子樣作用，可促進神經系統的發生、發展；當腦組織受損時，S100β蛋白可釋放入腦脊液，通過受損的血-腦屏障進入血液，導致血清S100β蛋白水平升高，且其濃度隨病情變化而變化。S100β蛋白檢測快速、高效,且具有良好的敏感度與特異性，在腦損傷后有一定的時間變化規律,不僅可反映腦損害嚴重程度，而且與預后緊密相關[20]。本研究結果表明ACI組血清S100β水平高于對照組，可能與腦缺血損傷時細胞損傷有關；血清S100β水平隨疾病的嚴重程度以及腦梗死面積的增加而升高，提示測定S100β濃度有助于評估腦損傷程度。

本研究結果表明出血轉化組血清S100β、Cys-C水平高于未出血轉化組，且ROC分析結果提示，表明血清S100β、Cys-C水平預測出血轉化價值較高，聯合檢測可進一步提高預測價值，早期監測血清S100β、Cys-C水平可有效預測老年ACI患者溶栓治療后出血轉化的發生情況，有助于臨床醫師及時采取措施，避免患者腦組織進一步損傷，有利于改善其預后。

綜上所述，本研究不足之處在于回歸性分析納入樣本量偏小，可能會對結果造成一定的統計學誤差，有待于今后擴大樣本量進一步研究。