利拉魯肽對2型糖尿病非酒精性脂肪肝的治療作用及可能機制研究＊

黃華清，向愛民，賴大行，陳穎斌，周露

（廣東省開平市中醫院，開平529300）

糖尿病為臨床較常見的一種慢性疾病，此疾病可能會誘發多種并發癥，大約85%糖尿病患者均為2型糖尿病（T2DM）[1]。近年來糖尿病發病率逐年攀升，嚴重影響患者的生活與工作。據流行病學統計顯示[2]，大約有70%-80%的T2DM患者為非酒精性脂肪肝，且非酒精性脂肪肝與T2DM疾病互相影響，會進一步惡化患者病情。臨床治療此疾病多給予糖皮質激素、利尿劑、降糖類藥物等，如二甲雙胍、吡格列酮等均為常用藥物，總的來說治療效果并不理想。但近年來發現二甲雙胍、吡格列酮的治療效果不及利拉魯肽。且已有報告明確指出[3]，利拉魯肽對2型糖尿病非酒精性脂肪肝的治療效果明顯，可更好的改善患者血糖、血脂、肝功能指標等。在以往的研究中，雖然也有較多研究人員就利拉魯肽對2型糖尿病非酒精性脂肪肝的臨床治療效果進行探究，作用機制也主要停留在患者糖代謝和脂代謝的改善層面，但對于利拉魯肽治療2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者氧化應激的改善作用以及其可能的作用機制的研究較少。本研究就利拉魯肽治療2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者氧化應激的改善作用及可能機制進行探討。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2016年5月-2018年12月期間收治的60例2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者的臨床資料，按治療方式分組。入選標準：⑴患者均滿足《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中2型糖尿病疾病判定標準，滿足《非酒精性脂肪性肝病防治指南2018更新版》[5]中非酒精性脂肪性肝病判定標準；⑵患者與其家屬均自愿簽字同意此次診治方式；⑶病歷資料齊全。排除標準：⑴藥物過敏、禁忌者；⑵妊娠糖尿病者；⑶嚴重感染、并發癥者；⑷肝、腎功能不全者；⑸糖尿病其他并發癥者；⑹肝臟惡性腫瘤、膽道疾病、自身免疫性肝病等疾病者；⑺中途脫落研究者。其中，對照組患者病程時間0.5-6年，平均為（2.8±0.4）年，年齡47-71歲，平均為（56.3±1.2）歲，女12例，男18例；觀察組患者病程時間0.6-6.2年，平均為（2.9±0.5）年，年齡46-72歲，平均為（56.8±1.1）歲，女11例，男19例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法 對照組接受二甲雙胍治療，口服二甲雙胍（貴州天安藥業股份有限公司，批號：20171014）每次0.5g，每天3次，餐后口服，療程6個月。

觀察組接受利拉魯肽（批準文號：國藥準字J20160037，生產企業：諾和諾德(中國)制藥有限公司）治療，皮下注射，1次/d，0.6mg/次，治療1周后，按照其血糖調整給藥劑量，第2-5周時，皮下注射，1.2mg/次，1次/d，第6-12周時，皮下注射，1.8mg/次，1次/d。

1.3 觀察指標 根據患者體征、癥狀指標判定療效，顯效：患者各項癥狀均全部消失，或血糖、血脂改善＞70%；有效：血糖、血脂、肝功能指標改善程度≥30%；無效：未達到以上標準。

治療前、治療后抽取其靜脈血液3ml，用葡萄糖氧化酶法檢測其餐后2h血糖（2hPG）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。用全自動生化分析儀測定其血脂指標，包含甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；用酶聯免疫吸附法測定其肝功能，包含天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）。

觀察兩組患者治療前后血清中氧化應激指標的變化情況，包括丙二醛（MDA）、過氧化氫酶（CAT）、脂質過氧化氫（LHP）、超氧化物歧化酶（SOD）、晚期蛋白氧化產物（AOPPs）、總抗氧化能力（T-AOC）。氧化應激指標檢測采用7600全自動生化分析儀（日本日立公司）測定。

1.4 統計學方法 對所收集的資料采用統計學軟件SPSS 17.0數據包進行分析，計量資料采用均值±標準差（）來表示，計量資料的對比采用t檢驗，計數資料采用%表示，計數資料的對比采用卡方檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療療效 觀察組總有效率93.33%，高于對照組的66.67%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療療效比較[n，(%)]

2.2 血糖指標 治療后，觀察組HbA1c、2hPG、FPG低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。2.3血脂指標 治療后，觀察組TG、TC、LDL-C低于對照組，HDL-C高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 肝功能 治療后，觀察組AST、ALT低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

2.5 氧化應激指標 治療后，觀察組患者CAT、SOD、T-AOC水平均高于對照組，且MDA、LHP、AOPPs水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組血糖指標比較（）

表2 兩組血糖指標比較（）

組別 例數觀察組對照組t P 30 30----8.27±1.02 8.28±1.01 0.0382 0.9697 12.35±3.02 12.36±3.04 0.0128 0.9898 9.56±2.21 9.57±2.20 0.0175 0.9860 6.81±0.71 7.45±0.72 3.4666 0.0010 8.26±2.01 10.06±2.03 3.4511 0.0001 6.78±1.15 7.48±1.12 2.3884 0.0202 HbA1c（%）治療前2hPG（mmol/L） FPG（mmol/L） HbA1c（%）治療后2hPG（mmol/L） FPG（mmol/L）

表3 兩組血脂指標比較（）

表3 兩組血脂指標比較（）

組別 例數觀察組對照組t P 30 30----3.88±1.12 3.89±1.11 0.0347 0.9724 6.56±1.65 6.57±1.64 0.0235 0.9813 1.07±0.24 1.08±0.23 0.1647 0.8697 3.77±1.02 3.78±1.01 0.0382 0.9697 2.97±0.75 3.42±0.88 2.1316 0.0373 4.21±1.11 5.67±1.13 5.0942 0.0000 1.97±0.50 1.67±0.38 2.6164 0.0113 2.41±0.65 2.82±0.66 2.4242 0.0185 TG（mmol/L）治療前TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治療后TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）

表4 兩組肝功能指標比較（）

表4 兩組肝功能指標比較（）

組別 例數觀察組對照組t P 30 30----36.09±6.21 36.08±6.22 0.0062 0.9950 40.58±6.54 40.59±6.56 0.0059 0.9953 24.35±3.25 30.65±3.23 8.6387 0.0001 21.15±4.12 33.35±5.32 9.9307 0.0001治療前AST（IU/L） ALT（IU/L）治療后AST（IU/L） ALT（IU/L）

3 討論

2型糖尿病是全球范圍內最為常見的基礎疾病類型之一，且隨著肥胖和代謝綜合征的發病率不斷升高2型糖尿病的患病人數也明顯增加[6]。據糖尿病流行病學資料統計，2型糖尿病在我國20歲以上的發病率高達10.3%-12.8%，且其他國家和地區2型糖尿病的發病形勢也不容小覷。糖尿病前期的發生率高達14.7%，盡管該病屬于一種慢性、非傳染性疾病，但是卻是居民醫療費用逐漸增長、致殘和致死的主要原因[7]。非酒精性脂肪肝在我國各種肝臟疾病中占據第二位，僅次于病毒性肝炎。不僅越來越多的兒童由于各種原因發生非酒精性脂肪肝，并且對成年人的影響也越來越嚴重。據我國相關研究調查顯示，成年人中非酒精性脂肪肝的發病率已經高達15%，在兒童中該病的發病率約為2.6%-9.6%，成年肥胖人群中該病的發病率較普通人群高出數倍，且肥胖兒童中的發病率高達38%-58%。由此可知，無論是兒童還是成年人，非酒精性脂肪肝的發病率均較高，且肥胖是該病發生的重要因素[8]。目前，我國臨床上主要通過藥物治療糖尿病，常見的藥物有二甲雙胍，二甲雙胍能夠增強胰島素受體的親和力，促進葡萄糖的攝取，從而達到降低餐后血糖和控制空腹血糖的目的，但該藥用藥后會對患者的胃腸道產生極大的刺激，并且2型糖尿病患者治療的周期較長，需要持續進行藥物治療，因此導致部分患者耐受性較低[9]。

表5 兩組氧化應激指標比較

胰高糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸道激素，可在進餐后食物的刺激下，刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，達到調控血糖的目的[10]。其生物學作用是通過結合GLP-1受體（分布與各種組織器官）產生的，其對多種組織具有抗氧化保護作用，內源性GLP-1在分泌后可很快被二肽激肽酶-4降解。利拉魯肽是一種GLP-1類似物，與天然的GLP-1相比，在其分子結構上更換了一個氨基酸，同時增加了一個16碳側鏈，在保留天然GLP-1的功能基礎上，產生更好的穩定性，這是由于增加的脂肪酸側鏈不易被降解，與白蛋白相結合，從而增加代謝穩定性[11-13]。2型糖尿病患者并發非酒精性脂肪肝的機制尚未完全明確，但是目前研究較多的是胰島素抵抗,尤其是在多基因遺傳和環境因素共同作用下,導致肝臟以及脂肪等靶器官和組織對機體胰島素作用的敏感程度明顯被削弱，最終可導致胰島素抵抗，此種情況下外周脂肪分解量明顯增多，誘發高胰島素血癥，肝細胞脂質沉積，使得肝細胞對腫瘤壞死因子-α和瘦素等損害因子的敏感性增高，增加肝細胞損傷的風險，因而誘發非酒精性脂肪肝[14-16]。目前國內研究也逐漸認識到氧化應激失衡可能也是導致2型糖尿病伴發非酒精性脂肪肝的作用途徑，但是尚需要深入研究。

利拉魯肽是2型糖尿病患者臨床常用的治療藥物，屬于一種人胰高糖素樣肽-1類似物，主要利用酵母通過基因重組技術生產，在單用二甲雙胍對血糖控制不佳的患者中應用成效理想，也適用于磺脲類藥物最大耐受劑量條件下臨床療效仍不理想的患者中[17-19]。研究表明，利拉魯肽不僅能夠改善2型糖尿病患者的糖代謝指標，還可改善胰島細胞功能，通過減輕胰島素抵抗程度達到理想的控制作用[20]。近年來研究顯示，利拉魯肽盡管是2型糖尿病的治療藥物，但是在2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者治療中應用還可以減輕非酒精性脂肪肝的病情，改善相關指標水平并且減輕肝損害，因而在2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者中利拉魯肽具有雙重作用[21]。筆者認為利拉魯肽在治療2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝有著較好的臨床療效，但其作用機制仍停留在患者糖代謝和脂代謝的改善層面上，對于治療非酒精性脂肪肝的作用機制尚未明確。雖然目前對于2型糖尿病非酒精性脂肪肝的發病機制尚未完全明了，但已經有多數學者認為胰島素抵抗及相關代謝紊亂在其中發揮著重要的作用，故而也可將此病認為是代謝綜合征的肝臟表現[22-24]。根據既往研究，推測該藥物對此類患者的治療機制主要在于減輕胰島素抵抗程度，減輕氧化應激損傷。2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者的全身炎癥反應與氧化應激水平同樣能反映患者病情嚴重程度，利于及時調整治療方案，改善預后。炎癥反應可誘發機體氧化應激，致氧化應激與抗氧化水平失衡，而氧化應激失衡后又能加重機體炎癥反應，二者相互作用且相互影響，從而誘發患者病情加重、造成全身組織細胞受損。其相關機制可能如下，如炎癥反應可誘發炎癥細胞活化，致SOD產生，從而利于病原菌的有效清除；但SOD產生過量且難以及時排除，則會誘發氧化-抗氧化機制失衡，從而對正常組織細胞產生損傷作用；且活性SOD的釋放可引起炎癥細胞的浸潤與相關因子的釋放，造成大量中性粒細胞持續聚集，致炎癥反應不斷擴大，最終引起炎癥反應出現“瀑布樣”改變。其次，氧化應激反應是引起患者肢體功能障礙和神經功能缺損的主要因素。本研究結果顯示，利拉魯肽可降低2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者體內的HbA1c、2hPG、FPG水平，對脂質代謝指標TG、TC、LDL-C具有顯著降低作用；通過降低AST、ALT的活性改善患者的肝功能，且氧化應激各項指標均得到優化，提示其可能通過上述途徑改善2型糖尿病非酒精性脂肪肝程度。

綜上所述，利拉魯肽治療2型糖尿病非酒精性脂肪肝的療效確切，能有效控制患者血糖、血脂水平，改善肝功能指標。