長期輸血患者心臟、肝臟鐵負荷的評估及其與心功能關系的MR研究＊

黃璐，韓瑞，王思勇，廖茜

（1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院放射科，武漢430030；2.武漢市第一醫院放射科，武漢430022；3.南昌大學第一附屬醫院影像科，南昌330006）

臨床上常見的血液病，如再生障礙性貧血、地中海貧血等，患者由于長期輸血依賴治療導致體內鐵沉積過多而形成鐵過載[1,2]。如果沒有及時給予有效去鐵治療，這些鐵廣泛沉積于肝臟、心臟等器官的實質細胞，導致重要臟器的結構損害和功能障礙[3,4]。肝臟是鐵儲存的最主要器官，肝臟鐵過載常伴有不同程度的纖維化或肝硬化，甚至可能導致肝癌。心臟也是鐵沉積的靶器官之一，心臟鐵過載可引起心功能障礙，嚴重時可誘發心力衰竭，是青年重癥地中海貧血患者死亡的重要原因之一。內臟鐵過載的金標準為穿刺活檢，但因有創性難以廣泛開展[5]。肝鐵的升高預示著心臟并發癥的前瞻性風險，但在肝鐵濃度較低時也可以出現心鐵過載。心內膜活檢不僅并發癥嚴重，且假陰性率高，常常低估心肌鐵負荷程度[6]。磁共振成像具有無創、無電離輻射和組織分辨率高等優點，特別是組織特征技術的出現，可以定量分析組織的病理學改變，如纖維化、水腫、鐵沉積等病理學改變[7,8]。有效橫向弛豫時間（T2*）成像通過多個回波時間計算出T2*定量評估鐵沉積程度[9]。本研究的目的是應用磁共振T2*map成像定量測定長期輸血患者的心肌、肝臟鐵負荷情況，并評價其與心功能的關系，為輸血依賴性患者鐵過載和心功能障礙的早期診斷、早期治療提供重要參考指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集長期輸血患者25例（長期輸血組），其中男19例，女6例，年齡（40±15）歲。同時納入年齡（39±16）歲和性別匹配的22例健康志愿者作為正常對照組，均無心血管疾病、系統性疾病和血液系統疾病，心電圖和超聲心動圖正常。長期輸血組患者納入標準為：⑴輸血史≥1年，輸血次數≥10次，鐵蛋白大于1000μg/L；⑵患者簽署知情同意書；⑶能配合磁共振檢查。排除標準為：嚴重心律失常、心率超過100次/min、呼吸運動不能配合、幽閉恐懼癥及其他原因不能完成MRI有效序列掃描。

1.2 掃描方法 長期輸血組和正常對照組的患者均在1.5T磁共振掃描儀上完成檢查（HDxt Cvi，GE Healthcare，USA，或Avanto，Siemens，Germany）。長期輸血組中有16例僅行肝臟MRI掃描，余病例均行心肝MRI掃描。患者取仰臥位，采用八通道心臟相控陣線圈，心電門控和呼吸門控觸發。掃描序列包括用于心功能分析的左心室的連續短軸面穩態自由進動（steady state free procession,SSFP）電影序列，掃描范圍從二尖瓣環至心尖，成像參數：回波時間 （ehco time，TE）1.7ms，重復時間（repetition time，TR）3.8ms，翻 轉 角（flip angle，FA）45°，層 厚8mm，間隔2mm；用于心肌鐵負荷評估的門控單次屏氣八回波心肌T2*map序列，成像參數：TE(2.5-16.8)ms，回波間隔2.0ms，共8個回波，TR 28.2ms，FA 35°，層厚8mm，間隔2mm；用于肝鐵負荷評估的橫軸面肝臟T2*map序列，成像參數：TE(2.2-17.9)ms，回波間隔2.2ms，共8個回波，TR 24.5ms，FA 35°，層厚8mm，間隔2mm。

1.3 圖像分析 心功能和心肌T2*使用心臟專用分析軟件（Cvi42）進行評價，肝臟T2*map圖像ADW4.4工作站上應用Functool的R2*mapping軟件包測量T2*。

心功能參數包括左、右心室的舒張末期、收縮末期容積、每搏輸出量、內徑、射血分數及左心室縮短率和左心室重量。所有容積參數和左心室重量均經過體表面積標準化。左心室心肌T2*節段分析按照美國心臟病協會模型將左心室心肌劃分為16個心肌節段[10]，通過勾畫左心室的心內膜及心外膜，選擇左心室下插入點作為參考點，通過曲線擬合計算T2*值，分別測量各個心肌節段的T2*值。肝臟最大橫截面積的層面分別選擇3個感興趣區（region of interest，ROI），ROI面積80-150mm2，避開血管和膽管。肝T2*值取3個ROI測量值的平均值。

1.4 鐵過載的診斷標準 依據文獻報道的鐵沉積分度標準[11,12]：心臟T2*＜20ms診斷為心肌鐵過載，15-20ms為輕度鐵過載，10-15ms為中度鐵過載，＜10ms為重度鐵過載。肝臟T2*＜6.7 ms診斷為肝臟鐵過載，2.7-6.7 ms為輕度鐵過載，1.4-2.7ms為中度鐵過載，＜1.4 ms為重度鐵過載。

1.5 統計學分析 所有的統計學分析使用SPSS23.0軟件包進行分析。連續型變量數據按照平均值±標準差的形式表示，分類型變量數據按照百分比形式表示。所有MR測量參數均經過正態分布分析。長期輸血組和正常對照組的MR測量參數采用獨立樣本t檢驗；心臟、肝臟鐵負荷程度與心功能的關系采用Pearson相關分析。ROC曲線用于分析心功能參數中檢出長期輸血患者早期心功能不全最敏感和特異的參數。P＜0.05認為具有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 長期輸血組MR表現 長期輸血組共25例，其中再生障礙性貧血9例（36%），肝硬化患者6例（24%），骨髓異常增生綜合征4例（16%），地中海貧血3例（12%），白血病3例（12%）。在這25例患者中，心包積液9例（36%），左心室擴大6例（24%），其中2例雙心室擴大（8%），心肌運動減弱3例（12%）；隨著TE的延長心肌T2*圖像信號強度明顯下降者2例（8%），見圖1。25例患者的肝臟信號強度均有不同程度下降（100%）。見圖2。

圖1 骨髓異常增殖癥患者的心臟T2*圖像圖1A-D分別為T2*map圖像的第1，3，5，8個回波時間圖像，心室壁隨TE的延長信號明顯減低，為心肌的鐵過載；肝脾均有鐵過載表現

圖2 再生障礙型患者的肝臟T2*圖像圖2A-D為T2*map圖像的第1，3，5，8個回波時間圖像，肝脾的信號強度隨著回波時間的延長明顯減低

2.2 心臟、肝臟鐵負荷評估 25例長期輸血患者中9例（36%）同時行心肝MRI檢查，5例（56%）檢出有心肌鐵過載，其中2例（40%）患者出現重度心肌鐵過載。9例患者共144個心肌節段，其中有心肌鐵過載節段32段（22%），其中輕度8段（25%），中度18段（56%）和重度6段（19%）。前壁鐵過載節段最多，且占重度鐵過載節段的50%，其次為下壁，再次為間壁，側壁最少受到累及，尤其是前側壁。該9例均存在肝鐵過載，其中輕度5例（56%），中度（22%）和重度（22%）各2例。余16例患者僅行肝臟MRI檢查，其中3例中度肝鐵過載，4例輕度肝鐵過載，9例未檢出肝鐵過載。長期輸血組與正常對照組的心、肝T2*值見表1，心T2*值比較無顯著性差異（t=1.116，P=0.293），但肝T2*值比較具有顯著性差異（t=7.900，P＜0.001）。長期輸血組心、肝T2*值無顯著相關性（r=0.231，P=0.277）。

表1 長期輸血組與正常對照組心、肝T2*值

2.3 心功能的評估 長期輸血組的心功能評估見表2。與正常對照組比較，長期出血組的雙心室舒張末期容積、收縮末期容積、每搏輸出量、射血分數和左室重量、右室心腔內徑沒有顯著的統計學差異（P>0.05）。左室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic dimension,LVESD）較對照組明顯擴大（t=3.053，P=0.005）。左室心腔縮短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)在正常值范圍內，但較于對照組明顯減低（t=3.114，P=0.004）。ROC曲線（圖3）可見LVESD和LVFS能檢出長期輸血患者的早期心功能不全（LVESD:AUC=0.83，敏感性86%，特異性81%，P=0.009，;LVFS：AUC=0.87，敏感性86%，特異性67%，P=0.004），而LVEF不能區分長期輸血患者和正常對照組的心功能差異（AUC=0.61，P=0.381）。長期輸血組心、肝T2*值與心功能參數均無相關性（P＞0.05）。

表2 長期輸血組和正常對照組心功能參數

圖3 LVESD、LVFS和LVEF鑒別長期輸血組和正常對照組心功能不全的ROC曲線

3 討論

輸血依賴患者體內紅細胞被吞噬后，鐵會游離并沉積下來，而人體不會主動排泄鐵，鐵就在相應臟器逐漸累積，最終導致其功能障礙，如心臟、肝臟等，其中心力衰竭為輸血依賴患者的重要死亡原因之一[13]。臨床上心鐵沉積常到出現明顯心力衰竭癥狀時才確診，貽誤了最佳的治療時機。心力衰竭一旦出現即使給予強效的鐵螯合治療，其預后依然很差。若能早期診斷并給予強效的鐵螯合治療，鐵過載心肌病是可逆轉的，可以明顯降低心力衰竭的發病率和死亡率，因此準確、及時地診斷鐵過載及心功能不全是臨床亟待解決的問題[14]。

目前MR的有效橫向弛豫時間成像（T2*map）可通過組織中的鐵引起周圍磁場的不均勻性來間接檢出鐵沉積程度[12]。T2*與心臟門控相結合，且相對自旋回波T2技術受心臟的收縮和呼吸運動影響較小，采集時間較短，可以用于輸血依賴患者的心、肝鐵沉積的早期篩查和去鐵治療的監測。在1.5T磁共振掃描儀上，正常心肌和肝臟的T2*值范圍分別為(52±16)ms和(33±7)ms[8,11]，與本研究中正常對照組的心肌T2*值(46.9±6.6)ms、肝臟T2*值(29.2±7.8)ms相近，說明本研究正常對照組心肌和肝臟的T2*map的掃描和測量有效性和準確性。本研究中采用T2*map八回波梯度回波序列，隨著TE時間的延長長期輸血患者的心、肝信號強度均有不同程度的下降，但心T2*值與對照組比較未見明顯減低，而肝T2*值明顯低于對照組，說明肝臟鐵負荷與心肌鐵負荷存在著不一致性，進一步說明由肝臟鐵過載對心肌鐵過載預測的準確性不高。本研究中長期輸血組有5例患者同時存在心肌鐵過載和肝鐵過載，但是所測量的心肌T2*值與肝T2*值不具相關性，這與本課題組前期的動物實驗研究結果相一致[6]，同時也與Fischer等研究發現一致[5]。當然本研究中長期輸血組樣本量小，有待大樣本量的驗證，但本研究結果可以說明輸血依賴患者發生心臟病并發癥的風險不能以肝鐵負荷程度來判斷和預測，心肌鐵負荷需要單獨測量評估，從而提高心肌鐵過載的檢出率，及早診斷是否存在心肌鐵過載。

文獻[15,16,17]顯示心臟輕中度鐵過載時鐵尚能與剩余的轉鐵蛋白結合，此時無鐵毒性，鐵在心臟以正常貯存形式沉積，T2*值會下降，但不影響心功能，當超出了轉鐵蛋白結合能力時，自由鐵變成非轉鐵蛋白結合鐵，其毒性明顯高于結合鐵，且其會促進自由基的形成，在心臟中，氧自由基能破壞線粒體中呼吸鏈的功能，即出現心功能不全。重度鐵過載時轉鐵蛋白鐵飽和，鐵與非轉鐵蛋白結合，這時才表現心臟毒性，故鐵過載與LVEF無相關性。本研究中長期輸血組5例患者出現了心肌鐵過載，其中有2例患者局部心肌已經重度鐵過載，而左右心室的射血分數仍在正常值范圍內，與文獻報道一致，另外貧血患者因心臟處于低阻高排狀態，其射血分數本就比正常人高，即使有所下降也可能在正常值范圍內。本研究中長期輸血組心、肝T2*值與心功能參數均無相關性，測量的心肌T2*值和心功能的關系在一定范圍內幾乎無相關性，但是鐵濃度超出了閾值則心功能會迅速惡化出現臨床癥狀[13]，這就解釋了為什么異常的收縮功能是心肌鐵毒性的晚期征象，因而應該尋找更理想的心功能參數來代替射血分數評價其心功能。筆者在長期輸血組和對照組的心功能比較中，發現LVESD和LVFS具有明顯的差異，且ROC曲線分析發現LVESD和LVFS能檢出長期輸血組患者的早期心功能不全，尤其是LVESD較LVFS具有更高的特異性。LVESD能否替代LVEF用于臨床判斷長期輸血患者的心功能不全還需要更大的樣本量來證實我們的推測。本組鐵過載患者中9例患者出現心包積液，但患者LVEF在正常范圍內，可能是由于原發疾病所致，也可能是患者的心功能已經受損，但LVEF不能反映，這也說明LVEF的變化對預測心肌鐵過載的意義不大。

綜上所述，肝鐵濃度無法預測心肌鐵負荷程度和心功能障礙。鐵過載患者出現心肌鐵過載，LVEF卻在正常范圍內，因而不能準確作為預測心肌鐵過載患者心功能障礙的敏感指標，LVESD有可能成為預測心肌鐵過載患者心功能的新指標。