Del Nido心臟停搏液在成人聯(lián)合瓣膜手術(shù)中的臨床研究＊

鄒華西，黃文雄，周學(xué)亮，黃璜，黎揚，吳起才

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟大血管外科，南昌330006）

心臟停搏液的選擇是心臟手術(shù)中重要的心肌保護策略，目前關(guān)于最理想的心臟停搏液尚無統(tǒng)一結(jié)論[1]。傳統(tǒng)的St.Thomas心臟停搏液及其改良配方由于灌注間隔短，常需多次灌注，影響手術(shù)的連貫性，潛在延長了主動脈阻斷時間[2]，此不足在聯(lián)合瓣膜手術(shù)等較復(fù)雜、耗時長的手術(shù)中更為突出。DN液是針對小兒心臟手術(shù)特點所開發(fā)的一種缺血耐受效能好，灌注間隔久的停搏液，其在小兒心臟手術(shù)中應(yīng)用多年，已被證實療效確切[3]。近期國內(nèi)外多項研究表明DN液在成人心臟手術(shù)中同樣可達到可靠的心肌保護效果[4,5]。由于其在國內(nèi)的應(yīng)用較晚，在聯(lián)合瓣膜手術(shù)等耗時較長的術(shù)式中研究偏少，且其中回顧性研究居多[6,7]。為此，我們進行了一項臨床隊列研究將DN液與MST液進行比較，評價DN液在成人聯(lián)合瓣膜手術(shù)中的應(yīng)用情況及心肌保護效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取了2018年3月-2019年2月在我院行聯(lián)合瓣膜手術(shù)的成年患者為研究對象。將2018年3月至2018年8月的患者納入MST組，將2018年9月至2019年2月的患者納入DN組。經(jīng)患者及相關(guān)家屬知情同意，術(shù)前簽署知情同意書。根據(jù)分組信息，分別采用MST液和DN液作為心臟停搏液。納入標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)前于我院行經(jīng)胸心臟彩超明確診斷、完善相關(guān)術(shù)前檢驗檢查、具備二尖瓣及主動脈瓣成形或置換手術(shù)指征的患者。排外標(biāo)準(zhǔn)：⑴同期行冠狀動脈搭橋術(shù)；⑵術(shù)中探查后未行聯(lián)合瓣膜手術(shù)；⑶重要臨床資料失訪的研究對象。共119例患者可納入研究，其中DN組63例，MST組56例。兩組患者術(shù)前臨床資料未見明顯差異，見表1。

表1 術(shù)前資料

1.2 麻醉及手術(shù)方法 所有患者常規(guī)采用靜吸復(fù)合全身麻醉，術(shù)中監(jiān)測各項生命體征，激活全血凝固時間(ACT)，血氣分析，尿量等。取胸部正中切口，經(jīng)升主動脈、上下腔靜脈插管建立體外循環(huán)，轉(zhuǎn)流平衡后降溫，阻斷升主動脈，經(jīng)主動脈根部或者經(jīng)左右冠狀動脈口順灌停搏液誘導(dǎo)心臟停搏，探查主動脈瓣、二尖瓣及三尖瓣，根據(jù)探查情況，行瓣膜成形或置換手術(shù)，復(fù)溫排氣后開放循環(huán)，復(fù)跳良好之后撤除體外循環(huán)，嚴(yán)密止血，逐層關(guān)胸，所有手術(shù)均由我院高年資主任醫(yī)師主刀完成，術(shù)后均送入CICU監(jiān)護接受標(biāo)準(zhǔn)化治療。

1.3 體外循環(huán)管理方法 結(jié)合波士頓兒童醫(yī)院對DN液的推薦用法及我院臨床經(jīng)驗[4]，采用以下體外循環(huán)管理方法：應(yīng)用人工血泵、成人膜式氧合器，成人體外循環(huán)管路等我院常規(guī)體外循環(huán)灌注裝置。預(yù)充方案中晶體液使用復(fù)方電解質(zhì)注射液，膠體液使用琥珀酰明膠及白蛋白。全身肝素化并維持激活全血凝固時間(ACT)480s以上。停搏液溫度保持8-12℃，灌注流量約為400 ml/min，灌注壓力保持200-250 mmHg。降溫速度保持1℃/min，轉(zhuǎn)流平均灌注壓維持在50-80mmHg左右。CPB期間持續(xù)監(jiān)測血流動力學(xué)指標(biāo)，根據(jù)血氣分析調(diào)整酸堿平衡。轉(zhuǎn)中HCT維持在25%左右，常規(guī)超濾。阻斷升主動脈后，MST組采用20 ml/kg的初始劑量，每30 mins以5-10 ml/kg的劑量復(fù)灌維持。DN組同樣采用20 ml/kg的初始劑量，最大初始劑量為1000 ml，當(dāng)主動脈阻斷時間超過90 mins者，若預(yù)計繼續(xù)阻斷主動脈時間少于30 mins，以10 ml/kg的劑量復(fù)灌；若預(yù)計繼續(xù)阻斷主動脈時間超過30 mins，以20 ml/kg的劑量復(fù)灌。主動脈阻斷期間出現(xiàn)室性肌電活動時加灌300 ml灌注液。心臟表面放置冰泥進行局部降溫，開放升主動脈前緩慢復(fù)溫，開放升主動脈后若持續(xù)室顫則應(yīng)用非同步直流電復(fù)律，視復(fù)跳情況應(yīng)用臨時起搏器。體外循環(huán)輔助至循環(huán)穩(wěn)定后緩慢平穩(wěn)脫機。兩組停搏液配方詳見表2。

1.4 采集標(biāo)本及收集資料 分別于體外循環(huán)前(T1)、術(shù)后24 h（T2）、術(shù)后48 h（T3）3個時間點從中心靜脈采血進行生化檢測，檢測項目包括肌鈣蛋白-I(cTn-I)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血肌酐(Scr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血糖(Glu)等生化指標(biāo)，檢測方法采用酶聯(lián)免疫吸附法。記錄體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、灌注次數(shù)、復(fù)跳情況、圍術(shù)期輸血量、機械通氣時間、術(shù)后正性肌力藥物、血管活性藥物、胰島素使用情況、術(shù)后ICU監(jiān)護時間、術(shù)后心臟彩超、并發(fā)癥的發(fā)生率等圍術(shù)期臨床資料。

表2 停搏液配方

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用例數(shù)表示，采用Fisher精確概率檢驗;計量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的計量單位則以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，計量單位組間比較采用t檢驗或成組Wilcoxon秩檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍術(shù)期臨床指標(biāo) 所有患者均順利完成手術(shù)，在術(shù)中，DN組的體外循環(huán)時間及主動脈阻斷時間更短，灌注次數(shù)更少，自動復(fù)跳率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，兩組在體外循環(huán)輔助時間上無明顯差異，術(shù)中臨床資料詳見表3。在術(shù)后，DN組胰島素使用率低于MST組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，兩組在機械通氣時間、正性肌力藥物使用時間、異體輸血、IABP使用、心臟射血分?jǐn)?shù)、ICU停留時間、住院時間上無明顯差異。兩組術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異，MST組1例因心臟驟停死亡，余患者均順利出院。術(shù)后臨床資料詳見表4。2.2生化指標(biāo) 兩組的心肌損傷標(biāo)志物cTn-I與CK-MB及炎性因子IL-6與TNF-α在T2均明顯增高，在T3仍處較高水平，但呈下降趨勢。肝腎功能指標(biāo)Scr、ALT、AST及血糖同樣在T2明顯增高，并于T3下降。兩組間的血生化結(jié)果在各時間點上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，詳見表5。

表3 兩組術(shù)中主要指標(biāo)比較(例)

表4 兩組術(shù)后主要指標(biāo)比較(例)

3 討論

隨著心臟外科微創(chuàng)化發(fā)展，在保證心肌保護效果的前提下延長心臟停搏液灌注間隔，簡化灌注操作，成為外科醫(yī)生新的目標(biāo)[8]。在本次研究結(jié)果中，DN液單灌率達84%，且在減少灌注次數(shù)，延長灌注間歇，縮短主動脈阻斷時間及體外循環(huán)時間的同時，沒有增加額外的肝腎功能負擔(dān)，也未提高術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。在心肌保護方面，兩組各時間點的cTn-I與CK-MB等心肌損傷標(biāo)志物均無明顯差異，表明DN液在提供安全有效的長時間停搏時，并不增加心肌損傷，而這得益于DN液組分所提供的能量支持、緩沖能力及對細胞內(nèi)Ca2+超載的緩解作用[3,6]。

表5 兩組各時間點血生化結(jié)果比較

盡管兩組術(shù)后心肌標(biāo)志物無明顯差異，但DN組開放循環(huán)后的自動復(fù)跳率顯著高于MST組，電除顫率低，提示DN液可能具有更好的心肌保護能力，且電除顫本身便是造成心肌損傷的因素之一。高自動復(fù)跳率可能與DN液中添加的利多卡因有關(guān)，但尚需更多的研究來明確DN液高自動復(fù)跳率的機理及意義[9,10]。

由于心臟手術(shù)中心肌缺血再灌注損傷及全身炎性反應(yīng)的發(fā)生，術(shù)后血清炎性因子常相對應(yīng)升高[11]。研究表明，TNF-α等炎性因子的升高與患者心臟手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率有著緊密聯(lián)系[12,13]。在本研究中，兩組血清炎性因子在各時間段的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。由于通過中心靜脈置管采集的血液樣本在反映心肌缺血再灌注損傷上的敏感度并不高，主要受全身炎性反應(yīng)影響，我們認為DN液在延長灌注間歇的同時，并未加重全身炎性反應(yīng)。這與術(shù)后臨床資料的對比結(jié)果也是相一致的。

心臟手術(shù)術(shù)后常因手術(shù)應(yīng)激、糖代謝異常等多種原因?qū)е卵巧撸疑叱潭扰c體外循環(huán)時間延長正相關(guān)[14]。研究表明，術(shù)后高血糖與心臟手術(shù)術(shù)后機械通氣時間延長、住院時間延長和并發(fā)癥發(fā)生率提升明顯相關(guān)，術(shù)后良好的血糖控制能改善患者的預(yù)后[15,16]。在本研究中，DN組的胰島素使用率明顯低于MST組，意味著DN液的使用有助于術(shù)后血糖控制，這可能得益于DN液的不含糖基液及DN組更短的體外循環(huán)時間。盡管由于良好的液體管理及藥物使用，兩組峰值血糖并無統(tǒng)計學(xué)差異，但我們認為優(yōu)化術(shù)后血糖控制是應(yīng)用DN液的潛在優(yōu)勢之一，在糖尿病患者上該優(yōu)勢可能更為突出。

有研究指出DN液中所含的高濃度K+可能會對缺血再灌注的心肌產(chǎn)生去極化損傷，長時間的灌注間歇會導(dǎo)致冠脈內(nèi)蓄積的有害代謝產(chǎn)物得不到及時的沖除[12]。伴有腎功能不全的患者可能無法耐受DN液的鉀負荷。這些機制是DN液在心肌保護上潛在的不足，但在本研究中，這些潛在的不足并未使得兩組臨床結(jié)果出現(xiàn)明顯差異。

對于DN液的各式改良及適用范圍的擴展，相關(guān)研究正在全球范圍內(nèi)進行著[17]。國內(nèi)上海中山醫(yī)院結(jié)合其自身臨床經(jīng)驗對DN液的灌注策略進行了一定的改良，短期效果理想[18]。研究報道DN液在微創(chuàng)瓣膜手術(shù)及大血管手術(shù)中同樣可以安全有效的應(yīng)用[19,20]，較之以往在此類手術(shù)中常應(yīng)用的HTK停搏液，DN液在節(jié)約費用的同時，其所含的血液成分提供了更好的緩沖能力，并有助于改善使用純晶體停搏液帶來的血液稀釋等問題[21]。應(yīng)用DN液逆灌或順逆灌聯(lián)合灌注可能在冠脈搭橋術(shù)等部分術(shù)式中提供更好的心肌保護[22]。但尚需更多研究來支持以上結(jié)論。

綜上所述，DN液在成人聯(lián)合瓣膜手術(shù)中的應(yīng)用可減少灌注次數(shù)，縮短主動脈阻斷時間及體外循環(huán)時間，并提供有效的心肌保護作用，且在提高術(shù)中自動復(fù)跳率及優(yōu)化術(shù)后血糖控制等方面具備潛在的優(yōu)勢，可以安全、有效的應(yīng)用于成人聯(lián)合瓣膜手術(shù)。但本研究樣本量偏少，且未將心肌細胞超微細胞學(xué)改變等指標(biāo)納入觀測，具有一定的局限性，需進行更多的多中心、大樣本、前瞻性隨機對照研究以明確DN液的臨床療效，進一步規(guī)范灌注策略并了解其潛在不足。