《科學》發(fā)表同濟大學高亞威教授團隊聯(lián)合研究成果

1 月17 日，國際頂尖學術期刊《科學》(Science)在線發(fā)表了同濟大學生命科學與技術學院、附屬東方醫(yī)院高亞威教授聯(lián)合美國芝加哥大學教授何川、中科院北京基因組研究所研究員韓大力合作完成的研究成果“N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription”(染色體相關RNA 上的m6A 修飾參與染色質(zhì)狀態(tài)與轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控)。該研究首次揭示了RNA 的m6A 修飾調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄活性的重要機制，刷新了對m6A 功能的認識。

對于生命體來說，細胞是最小的功能單位，而在細胞中，DNA 是遺傳物質(zhì)，它與自身纏繞的組蛋白共同形成染色質(zhì)。DNA 可以轉(zhuǎn)錄生成RNA，RNA 隨后被運輸?shù)郊毎送夂螅ㄟ^翻譯作用可以形成不同的蛋白質(zhì)。細胞就像是一個大的生產(chǎn)工廠，DNA 和染色質(zhì)就是工廠里面的核心生產(chǎn)線，不同生產(chǎn)線是不同的基因，可以生產(chǎn)出不同的模具。這些模具被運輸出生產(chǎn)線所在的廠房后，通過翻譯過程生產(chǎn)出不同的產(chǎn)品。但是同一個體的不同細胞產(chǎn)生的蛋白從種類到數(shù)量都有很大的不同，這就來源于染色質(zhì)上表觀修飾(包括DNA 本身和DNA 上結合組蛋白)以及RNA 的表觀修飾造成的影響，相當于分別對應生產(chǎn)線的控制和模具翻譯成產(chǎn)品過程的控制。其中N6甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物mRNA 上常見的修飾類型，近年來，m6A 被證明在胚胎發(fā)育、配子發(fā)生、免疫系統(tǒng)、以及各種腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮了重要作用。但是，這兩個表觀調(diào)控系統(tǒng)之間是否存在直接的相互影響，一直尚無確切的結論。

為解答這一問題，研究者首先利用m6A“書寫”蛋白METTL3 缺陷的小鼠胚胎干細胞，分離了處于胞質(zhì)、核質(zhì)和染色質(zhì)上三個空間內(nèi)的RNA。結果發(fā)現(xiàn)，這個蛋白顯著影響了染色質(zhì)上的RNA，尤其是位于基因調(diào)控區(qū)域以及重復序列區(qū)域轉(zhuǎn)錄出的RNA(后文簡稱為carRNA)上獲得m6A 修飾。有趣的是，研究者發(fā)現(xiàn)這些carRNA 上的m6A 修飾可以進一步被修飾識別蛋白YTHDC1 識別。而這個YTHDC1 蛋白就如同生產(chǎn)線上的質(zhì)檢員，一旦發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)線上的carRNA 被METTL3 加上了m6A 修飾，就會把這條RNA 拿去降解掉。

更有意思的是，研究者發(fā)現(xiàn)，這種依賴于m6A 的carRNA 降解機制對于細胞來說非常重要。在METTL3或YTHDC1 敲除后的細胞系中，carRNA 出現(xiàn)累積后會直接影響相關區(qū)域，以及下游基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而引起基因組水平的轉(zhuǎn)錄活性增加、染色質(zhì)開放程度增加。這就意味著這種生產(chǎn)線上的質(zhì)檢和清除機制，可以有效控制生產(chǎn)線上的生產(chǎn)速度，降低因為開發(fā)程度增加引起的各種不穩(wěn)定損傷。

生命科學專家表示，此項研究不僅實現(xiàn)了對于染色質(zhì)相關RNA 的m6A 修飾調(diào)控機制的探討，更首次揭示了RNA 的m6A 修飾調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄活性的重要機制。這對于研究和理解生物體復雜的表觀調(diào)控網(wǎng)絡，提供了新的思路與研究視角，具有很強的理論先導性和示范性。這一發(fā)現(xiàn)也為發(fā)育和疾病的調(diào)控和靶點開發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。（論文原文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/367/6477/580）