血清自身抗體陽性慢性乙型肝炎患者中醫(yī)體質(zhì)研究進展

羅丹 梁惠卿 吳耀南 楊嘉恩

摘要：我國是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高流行區(qū)。相關研究表明，HBV感染不直接造成肝細胞壞死，而是通過機體的免疫系統(tǒng)介導造成肝細胞損傷及炎癥發(fā)生。慢性乙型肝炎（CHB）患者合并血清自身抗體陽性的現(xiàn)象，研究顯示機體處于免疫紊亂狀態(tài)。目前，中醫(yī)藥廣泛運用于肝病防治的各個方面，本文就近年來對CHB患者產(chǎn)生自身抗體的意義、中醫(yī)體質(zhì)在CHB中的應用、中醫(yī)體質(zhì)與CHB免疫狀態(tài)的關系等研究進行綜述。

關鍵詞：慢性乙型肝炎;自身抗體;中醫(yī)體質(zhì);免疫機制;綜述

中圖分類號：R259.126.2? ? 文獻標識碼：A? ? 文章編號：1005-5304（2020）02-0138-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201901213

Research Progress in TCM Constitutions of Patients with Serum Autoantibody

Positive Chronic Hepatitis B

LUO Dan1， LIANG Huiqing2， WU Yaonan2， YANG Jiaen2

1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 351012， China;

2. Center for Liver Disease， Xiamen Traditional Chinese Medicine Hospital， Xiamen 361009， China

Abstract： China is a highly endemic area of hepatitis B virus （HBV） infection. Related studies have shown that HBV infection does not directly cause hepatocyte necrosis， but leads to hepatocyte injury and inflammation through immune system. The presence of patients with serum autoantibody positive chronic hepatitis B （CHB） has shown that the body is in an immune disorder. At present， TCM has been widely used in the prevention and treatment of liver diseases. This article reviewed the significance of autoantibodies of CHB patients， application of TCM constitutions in CHB， and the relationship between TCM constitutions and CHB immunity.

Keywords： chronic hepatitis B; autoantibody; TCM constitutions; immune mechanism; review

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種嚴重威脅人類健康的疾病，是我國最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。CHB發(fā)病機制較為復雜，大多學者認為肝細胞損傷及炎癥的發(fā)生與免疫應答密切相關。現(xiàn)有研究表明，CHB患者體內(nèi)存在自身抗體[1]。因此，本文就近年來對CHB患者產(chǎn)生自身抗體的意義、中醫(yī)體質(zhì)在CHB中的應用、中醫(yī)體質(zhì)與CHB免疫狀態(tài)的關系等研究進展作一簡要綜述。

1? 慢性乙型肝炎患者自身免疫抗體產(chǎn)生的意義

1.1? 自身免疫抗體與慢性乙型肝炎病變的內(nèi)在聯(lián)系

乙型肝炎病毒（HBV）是導致乙型病毒性肝炎的病原體。研究表明，HBV可通過多途徑、多靶點損害免疫系統(tǒng)，誘發(fā)自身免疫反應，導致肝臟損傷[2]。鄭紅霞等[3]通過對90例CHB患者和90例健康體檢者血清中抗核抗體（ANA）進行檢測，測定其丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，得出HBV可誘導機體產(chǎn)生低滴度的ANA，提示自身抗體的產(chǎn)生與肝臟損傷程度存在相關性。而患者體內(nèi)出現(xiàn)自身抗體則可能是疾病發(fā)展過程中的一種特征性表現(xiàn)，對疾病的診斷和轉(zhuǎn)歸有預示意義。近年來研究顯示，CHB患者體內(nèi)檢測出多種高效價的自身抗體[4-6]，溫先勇等[7]通過探討自身抗體與CHB病變的內(nèi)在關系，提示自身免疫反應參與CHB的病變過程。因此，自身抗體的檢測能一定程度上反映自身免疫反應強度。周曉冬等[8]通過檢測不同類型肝炎患者的自身抗體，發(fā)現(xiàn)病毒、藥物對自身抗體的影響與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，自身免疫性肝病中特異性的自身抗體與病毒性肝炎之間差異顯著。說明CHB患者體內(nèi)存在不同程度的自身免疫反應，并與CHB的病變密切相關。

1.2? 自身抗體產(chǎn)生對慢性乙型肝炎疾病預后的影響

HBV感染致病機制目前尚不明了，大多數(shù)學者認為，肝細胞損傷及炎癥的發(fā)生與機體免疫反應密切相關，其造成的病理性免疫損害可進一步發(fā)展為肝硬化、肝癌，并嚴重威脅患者生命健康。近年來，國內(nèi)外學者研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者體內(nèi)存在大量自身免疫抗體[9-10]，這些抗體的產(chǎn)生往往提示機體出現(xiàn)自身免疫反應，并對肝臟造成不同程度的損害。范列英等[11]檢測慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌患者血清中ANA的變化，結(jié)果顯示原發(fā)性肝癌ANA陽性率為34.2%，明顯高于肝硬化組（27.5%）和慢性肝炎組（21.8%），提示慢性肝病和肝癌患者體內(nèi)不僅存在ANA，且陽性率較高。練明建等[12]臨床檢測270例不同肝硬化患者血清中自身抗體，發(fā)現(xiàn)自身抗體在肝硬化患者中陽性率達37.41%，提示肝硬化患者較普遍存在自身免疫現(xiàn)象。閆秀萍等[13]探討CHB肝硬化患者血清自身抗體的存在情況，結(jié)果顯示CHB肝硬化患者機體存在自身免疫反應，以自身抗體陽性為主要表現(xiàn)，其與患者的年齡及肝臟損傷程度有關，并參與肝纖維化的進展。綜上，自身抗體的出現(xiàn)反映機體的自身免疫紊亂，而感染HBV患者長期存在自身免疫紊亂可導致肝硬化和癌變[14]。

2? 中醫(yī)體質(zhì)學在慢性乙型肝炎中的應用研究

2.1? 體質(zhì)概念及分型

許多學者在古人對體質(zhì)認識的基礎上，結(jié)合現(xiàn)代臨床背景，對其作了進一步闡述。匡調(diào)元[15]提出，體質(zhì)是人群中的個體在其生長發(fā)育過程中形成的代謝、機能與結(jié)構(gòu)上的特殊性，決定著人體對疾病的易感性和傾向性，是決定病性、病位和病變趨勢的重要因素，與疾病的發(fā)生和預后轉(zhuǎn)歸密切相關。目前以中醫(yī)體質(zhì)九分法臨床使用最為廣泛，即將中醫(yī)體質(zhì)分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)9種，在此基礎上對體質(zhì)進行定量評價，制定了《中醫(yī)體質(zhì)分類判定標準》，為體質(zhì)學研究提供了一個良好的標準化工具[16]。

2.2? 慢性乙型肝炎中醫(yī)體質(zhì)分布特點

我國絕大多數(shù)CHB患者表現(xiàn)為偏頗體質(zhì)，且以一種體質(zhì)為主。彭思敏等[17]探討133例無癥狀HBV攜帶者（asymptomatic HBV carrier，AsC）和133例健康體檢者中醫(yī)體質(zhì)及其分布特征，結(jié)果顯示在濕熱、氣虛、痰濕等幾種偏頗體質(zhì)狀態(tài)下，機體對CHB的發(fā)病具有明顯傾向性。余金花等[18]對106例CHB患者中醫(yī)體質(zhì)類型分布及特點進行觀察，發(fā)現(xiàn)該人群中單一體質(zhì)類型以氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)最多見，復合體質(zhì)占50.9%，其中以氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)多見。周慧敏等[19]對86例CHB患者進行體質(zhì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CHB以偏頗體質(zhì)為主，平和質(zhì)最少，偏頗體質(zhì)由多到少依次為濕熱質(zhì)、氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、痰濕質(zhì)、陰虛質(zhì)、特稟質(zhì)。申弘等[20]對CHB病毒感染相關疾病患者進行薈萃分析，結(jié)果顯示1282例CHB患者中醫(yī)體質(zhì)類型以濕熱質(zhì)（26.68%）、氣虛質(zhì)（20.75%）、氣郁質(zhì)（11.93%）、陰虛質(zhì)（10.69%）為主，其余體質(zhì)類型僅占29.95%。郭新新等[21]調(diào)研125例慢性HBV攜帶者，發(fā)現(xiàn)HBV攜帶者人群體質(zhì)類型相對復雜，陽虛質(zhì)、氣郁質(zhì)和濕熱質(zhì)占比較大，多出現(xiàn)復合體質(zhì)，體質(zhì)易兼濕。

2.3? 慢性乙型肝炎患者中醫(yī)體質(zhì)類型與疾病的相關性

中醫(yī)體質(zhì)類型與CHB的發(fā)生及發(fā)展密切相關。周慧敏等[19]研究發(fā)現(xiàn)，僅特稟質(zhì)與平和質(zhì)相比患CHB概率無明顯差異，即特稟質(zhì)不趨向于患CHB，其他偏頗體質(zhì)與平和質(zhì)相比差異顯著，表明濕熱質(zhì)、氣郁質(zhì)及氣虛質(zhì)者易患CHB。中醫(yī)體質(zhì)類型亦可影響CHB的臨床結(jié)局。荀運浩等[22]在探討中醫(yī)體質(zhì)類型與慢性乙型重型肝炎（CSH）發(fā)病關系時，發(fā)現(xiàn)CSH患者平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)所占比例明顯低于AsC，而濕熱質(zhì)、陰虛質(zhì)占比明顯高于AsC，表明CSH發(fā)生與中醫(yī)體質(zhì)相關，其中濕熱質(zhì)和陰虛質(zhì)AsC可能更易發(fā)展為CSH。劉瑩等[23]通過觀察中醫(yī)體質(zhì)類型與HBV感染不同臨床狀態(tài)及與人類白細胞抗原基因（HLA-DQA1）的多態(tài)性關系，發(fā)現(xiàn)CSH的發(fā)生與中醫(yī)體質(zhì)因素及HLA-DQA1多態(tài)性相關。

3? 慢性乙型肝炎患者中醫(yī)體質(zhì)與免疫狀態(tài)的關系及中醫(yī)藥調(diào)控

中醫(yī)學認為“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕”（素問·生氣道天論篇），即人體是陰陽對立統(tǒng)一的整體。陰陽相對平衡時，機體各種功能活動才能正常運轉(zhuǎn)，體現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的三大功能：免疫防御、內(nèi)環(huán)境自穩(wěn)及免疫監(jiān)視。CHB是一種免疫相關性疾病，中醫(yī)認為CHB是諸多因素綜合作用的結(jié)果[24]，而正氣虧虛是疾病發(fā)生的根本原因。正如《素問·刺法論篇》所言“正氣存內(nèi)，邪不可干”。

同一疾病，體質(zhì)不同，免疫狀態(tài)有明顯差異。夏小芳等[25]探討120例CHB患者不同中醫(yī)體質(zhì)與肝組織及外周血CD4+、CD8+水平的相關性，提示不同體質(zhì)CHB患者的免疫狀態(tài)存在差異，且在細胞免疫方面可能表現(xiàn)為T細胞亞群的差異性。趙琴[26]通過對比健康者與感染HBV患者外周血程序性死亡因子-1（PD-1）和白細胞介素（IL）-21的表達水平，探討其與不同中醫(yī)體質(zhì)的相關性，結(jié)果顯示PD-1、IL-21在HBV感染和發(fā)展中與中醫(yī)體質(zhì)相關。過建春等[27]通過觀察中醫(yī)陰虛體質(zhì)與120例HBeAg陽性CHB患者聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）治療應答及HLA-DQA1多態(tài)性的關系，探討中醫(yī)體質(zhì)因素在干擾素治療應答中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，陰虛體質(zhì)患者較多見HLA-DQA1*0501等位基因，而少見HLA- DQA1*0301等位基因，中醫(yī)體質(zhì)和HLA-DQA1基因多態(tài)性影響 HBeAg陽性CHB患者對PEG-IFNα的應答，陰虛體質(zhì)和HLA-DQA1*0501基因型不利于應答。

CHB合并自身抗體陽性在臨床治療上并無特效治療藥物，抗病毒治療仍是CHB治療過程中的重要環(huán)節(jié)，核苷（酸）類似物或干擾素α抗病毒治療仍是CHB治療的首選及基礎方法，其中干擾素還具有免疫調(diào)節(jié)作用，其在HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、肝臟炎癥及纖維化改善方面都具有一定優(yōu)勢，但干擾素抗病毒效果有限，易造成一系列不良反應，如免疫紊亂導致自身抗體的產(chǎn)生。張云城[28]通過觀察涼血解毒方治療自身抗體陽性CHB 107例臨床療效，提示中藥對調(diào)節(jié)自身抗體陽性CHB免疫功能、延緩肝纖維化療效顯著。因此，治療CHB合并自身抗體陽性患者應更注重中醫(yī)藥的調(diào)控。

4? 小結(jié)

綜上所述，CHB自身抗體的產(chǎn)生與病毒感染程度、免疫紊亂等因素密切相關，其引起的自身免疫反應在一定程度會加重肝臟結(jié)構(gòu)及功能的損害，在CHB、肝硬化、肝癌演變過程中起到一定的推動作用。中醫(yī)治療肝病通過其特有的辨體施治，整體調(diào)控，可在多靶位、多系統(tǒng)、多層次上發(fā)揮作用，包括輔助抗病毒、保護肝細胞、恢復肝功能、調(diào)節(jié)免疫功能、阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化等。近年研究已注意到CHB患者存在自身免疫現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為血清中檢出各種自身抗體，但報道的陽性率不一且樣本數(shù)較少，相關體質(zhì)研究鮮有報道。

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（收稿日期：2019-01-17）

（修回日期：2019-02-02;編輯：華強）

基金項目：國家自然科學基金（81673660、81873242）;國家科技重大專項-重大傳染病防治專項（2017ZX10202201）;廈門市重要重大疾病聯(lián)合攻關項目（3502Z20179047）;福建省衛(wèi)生計生醫(yī)學創(chuàng)新科研人才培養(yǎng)項目（2018-CXB-28）;全國第六批老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承工作項目（2017年）

通訊作者：楊嘉恩，E-mail：13306051108@163.com