星形膠質細胞-神經元相互作用與抑郁癥

劉思敏，洪浩

(中國藥科大學藥學院藥理系，江蘇 南京211198)

抑郁癥是常見的心境障礙性精神疾病，表現為情緒低落、抑郁性認知(無望、無助、無用)、快感缺失、意志活動減退、睡眠障礙等生物學癥狀。高患病率、高自殺風險和高致殘率使得抑郁癥成為全球主要的疾病負擔[1]。在尋找潛在機制過程中，星形膠質細胞-神經元相互作用對抑郁癥的影響逐漸引起重視。本文首先簡述抑郁癥中神經元、星形膠質細胞病理學研究，再從能量代謝、營養支持以及突觸可塑性層面進行分析，最后總結星形膠質細胞-神經元相互作用在抑郁癥中扮演的角色并展望未來面臨的挑戰。

1 抑郁癥中神經元病理學

神經元作為中樞神經系統(central nervous system，CNS)結構和功能的基本單位，其數量和形態變化與神經精神疾病密切相關。慢性應激會引起嚙齒類動物神經活動改變，包括海馬CA3錐體神經元萎縮，內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex,mPFC)Ⅱ/Ⅲ、Ⅴ層頂端樹突數量和長度減少，腹側蒼白球小清蛋白中間神經元樹突棘密度減少[2]，導致絕快感缺失及焦慮樣行為。重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)患者海馬神經纖維和齒狀回成熟顆粒神經元減少[3]，PFC錐體神經元和γ-氨基丁酸(GABA)能神經元密度和大小降低[4]。

2 抑郁癥中星形膠質細胞病理學

星形膠質細胞(astrocyte，As)體積大且分支多、數量多且分布廣泛，可動態接觸突觸、微血管系統，提供營養支持、促進突觸形成和調節神經遞質穩態并參與維護血腦屏障，對CNS發育和功能至關重要。病理條件下As表現為細胞肥大、膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)和中間纖絲增多，嚴重可致膠質疤痕增生[5]。大量證據表明，As功能障礙是抑郁癥發病的重要因素。抑郁癥患者尸檢發現大腦皮層和邊緣腦區的As密度顯著降低[6]，下丘腦和尾狀核GFAP表達顯著減少[7]。As逐漸成為包括抑郁癥和精神分裂癥在內的主要精神疾病病因學研究的熱點，并可能成為藥物作用的靶點。

3 抑郁癥中星形膠質細胞-神經元相互作用

3.1 能量代謝和營養支持

3.1.1 調節神經元能量和代謝 As突起含大量葡萄糖轉運體可直接從血液攝取葡萄糖，經無氧酵解產生乳酸為神經元供能，實現As-神經元乳酸穿梭(astrocyte-neuron lactate shuttle,ANLS)[8]。神經元可影響ANLS中As基因轉錄，從而誘導葡萄糖代謝和乳酸輸出，控制As代謝通量的穩態調節[9]。乳酸脫氫酶是ANLS的重要組成部分，抑制As或神經元中乳酸脫氫酶可通過調節Na+/K+-ATP通道導致神經元膜超極化，抑制神經元活性和突觸傳遞[10]。

近年研究認為抑郁癥發病伴隨著腦內代謝平衡改變，包括神經遞質和能量代謝紊亂。As-神經元相互作用在CNS能量代謝中發揮重要作用，一方面As能量供應不足會減少樹突分支，增加神經元易損性和抑郁易感性[11]。另一方面神經元分泌的血管活性腸肽與As表面血管活性腸肽受體結合，促進As糖原分解[8]，還通過cAMP/PKA途徑調控As葡萄糖代謝的CREB依賴性增加和乳酸輸出的升高[9]，神經元功能障礙可導致As能量和乳酸供應不足。傳統抗抑郁藥氟西汀和帕羅西汀可減少As糖原合成，促進葡萄糖代謝，從而促進神經功能恢復改善抑郁癥狀[12]。以上結果提示As-神經元功能障礙導致腦內能量代謝紊亂可能是導致抑郁癥發生的重要因素之一。

3.1.2 As對神經元具有營養支持作用 神經營養因子包括神經生長因子、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、膠質源性神經營養因子(glial-derived neurotrophic factor，GDNF)及成纖維母細胞生長因子等，生理條件下主要來源于As，可促進神經生長發育、成熟分化。As神經營養因子分泌障礙損害神經元功能，是目前公認的抑郁癥病理發病機制之一。

抑郁癥患者海馬BDNF、GDNF含量減少，PFC纖維生長因子受體表達降低，且與海馬神經再生減少有關[12-13]。傳統抗抑郁藥丙咪嗪通過PKA-CREB途徑激活As，促進BDNF和GDNF合成釋放，發揮抗抑郁作用[14]。速效抗抑郁藥氯胺酮，雷帕替尼和東莨菪堿通過增加BDNF釋放，產生原代皮層神經元保護作用，也可增加mPFC中樹突棘數量和突觸功能[15]。以上結果表明，增加神經營養因子合成可能會是抑郁癥的一種有效治療策略。

3.2 突觸可塑性 突觸可塑性(synaptic plasticity)是神經細胞持續活動導致突觸特異性的結構和功能改變，與多種神經精神疾病的病理生理過程密切相關。As通過調節神經遞質(ATP、谷氨酸、D-絲氨酸、γ-氨基丁酸等)影響突觸強度和功能，其功能障礙可致突觸異常，引起情緒調控、認知功能缺陷，導致抑郁癥發生。

3.2.1 ATP 三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)是腦內細胞重要的能量來源，也是廣泛介導As-神經元網絡的重要信號分子，參與調節突觸可塑性。As釋放的ATP激活神經元上P2X7受體，從而增強α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPARs)表達和微小興奮性突觸后突觸電流[16]。研究發現阻斷As釋放ATP可誘導小鼠海馬神經棘數目減少，導致神經功能紊亂和抑郁樣行為，外源性給予ATP或內源性激活As促進ATP釋放，可在一周內快速逆轉抑郁樣行為[17]。氟西汀可促進As通過囊泡核苷轉運體釋放ATP，激活嘌呤P2Y和腺苷A2b受體，增加BDNF表達，從而起到抗抑郁作用[18]。ATP介導的As-神經元信號傳遞可能為抑郁癥提供新的藥物治療思路。

3.2.2 谷氨酸 谷氨酸(glutamate,Glu)是腦內主要的興奮性神經遞質，主要通過As特異性轉運體(excitatory amino acid transporters，EAATs)經谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)作用轉變為谷氨酰胺(glutamine，Gln)，被神經元末梢再攝取。此外As也可通過Ca2 +依賴機制釋放Glu，作用于突觸代謝型谷氨酸受體(metabolic glutamate receptors,mGluRs)調節突觸傳遞[19]。

研究表明抑郁患者前扣帶回及背外側前額葉As數量和EAAT，GS水平降低，調節Glu攝取和代謝的能力降低[20]。慢性束縛應激CIS模型小鼠mPFC Gln水平和GS表達均下降，谷氨酸能神經元自發興奮性突觸后電流頻率減少[21]。乙酰左旋肉堿(LAC)或乙酰-N-半胱氨酸(NAC)可快速增加海馬腹側齒狀回As特異性谷氨酸交換子xCT表達，激活mGlu2R，從而減少抑郁易感性并增加抗抑郁作用[22]。神經元可通過Notch信號途徑維持As成熟和遞質攝取，干擾神經元Notch信號轉導會導致As Glu攝取和代謝障礙[9]。以上研究提示應激誘導As損傷及Glu循環障礙，損傷神經元可塑性是引發抑郁癥的關鍵因素，針對As 調節谷氨酸能神經傳遞將成為抑郁癥治療和新藥開發策略之一。

3.2.3 D-絲氨酸 D-絲氨酸(D-serine)主要由Serine消旋酶(Serine racemase，SR)將L-絲氨酸(L-serine)消旋而來，作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDARs)，As囊泡釋放的D-serine可調節成年神經元NMDAR介導的突觸傳遞和樹突成熟[23]。關于D-serine主要來源至今仍具爭議，起初研究認為主要由As合成釋放，逐漸有研究表明部分神經元也表達SR 。

原代As培養發現D-serine，SR表達隨著A1型反應性As的出現而明顯增多，提示病理條件下As過表達SR和D-serine，活化突觸外NMDAR導致神經毒性和突觸功能障礙[24]。D-serine可促進SR，突觸后密度蛋白PSD95，NMDAR1相互作用，增強皮層和海馬突觸發育的穩定性[25]。當神經元發生炎性損傷會引起As細胞骨架波形蛋白及GFAP表達改變，促進As釋放D-serine[26]。上述研究結果提示D-serine可作為影響抑郁癥發病的重要因素之一。

3.2.4 GABA γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是CNS主要的抑制性神經遞質，由谷氨酸脫羧酶合成，主要經GABA轉運體(GABA transporters，GATs)重攝取失活。大量研究表明GABA水平異常及GABA受體功能障礙與焦慮、抑郁等多種神經精神疾病相關。

As通過與海馬GABA能中間神經元相互作用動態調節GABA抑制和Glu興奮穩態，其中海馬中間神經元GABAA受體參與調節突觸抑制，As GABAB受體參與調節突觸增強作用，抑郁患者腦內出現As功能障礙的同時mPFC GABA能中間神經元減少[27]。最近研究表明，低水平刺激GABA能中間神經元可通過GABAB受體激活As，從而釋放Glu并激活mGluR1引起短暫突觸效能增強，而高水平刺激誘導As釋放Glu激活mGluR1和ATP激活A1腺苷受體導致突觸傳遞減弱[28]。膠質細胞抑制劑L-AAA可減少白介素1β誘導的下丘腦室旁核As GABA釋放，改善焦慮樣行為，表明選擇性抑制下丘腦室旁核As釋放GABA可能是治療焦慮癥和情感性精神障礙的有效治療策略[29]。上述研究提示As-神經元之間存在復雜的GABA傳遞，可能在焦慮或抑郁癥狀的病因學中起重要作用。

3.2.5 突觸重塑 As-神經元相互作用可動態調節細胞形態和突觸形成。神經元通過神經毒素與As黏附蛋白(NL1、NL2、NL3)相互作用控制As形態發生[30]，而As分泌血小板反應蛋白,結合神經元α2δ1受體刺激突觸形成[31]。應激導致的突觸重塑伴隨著抑郁癥的發生，mPFC和海馬突觸缺失會導致焦慮和抑郁樣癥狀。慢性不可預測應激(chronic unpredictable stress,CUS)模型小鼠中前額葉第5層錐體神經元樹突長度與分支減少，突觸棘數量及突觸蛋白表達減少，興奮性突觸后電流降低[32]。As與神經元形態、突觸結構的動態變化有著密切關聯，參與調節突觸重塑。雙光子實時成像觀察在體條件下As可延長樹突棘存活時間，促進突觸形成與成熟[33]。反復應激導致As形態及分子功能的改變和神經元萎縮，提示應激條件下As功能障礙誘導神經元萎縮及突觸缺失可能是引發抑郁樣行為的重要原因之一。

3.2.6 間隙連接 間隙連接(gap junction,GJ)是在CNS生理病理過程扮演重要角色的細胞間通道群。As處于監測三突觸活動的理想位置，且表達高水平的連接蛋白(connexins,Cxs)，與神經元存在廣泛的電位和代謝偶聯，引導并促進神經元遷移分化。

研究表明As通過Cx43和Cx30共同調節神經傳遞，并攝取突觸釋放的Glu和K+防止神經元過度激活，MDD自殺患者背外腹側前額葉皮質As間隙連接蛋白Cx43表達減少[34]。氟西汀、度洛西汀和糖皮質激素受體拮抗劑米非司酮可逆轉CUS大鼠PFC As間隙連接功能障礙，并改善抑郁樣行為[35]。三環類抗抑郁藥阿米替林可顯著上調As Cx43 mRNA及蛋白表達水平，促進As-神經元間隙連接通訊[36]。此外，As間隙連接功能障礙影響神經遞質代謝，參與炎癥反應。上述研究為抑郁癥的發病機制提供了新的研究思路。

3.2.7 神經再生 成年神經發生是神經可塑性的特殊形式，主要發生在側腦室的室管膜下區 (SVZ)和海馬齒狀回顆粒下區 (SGZ)，產生向嗅球遷移的神經前體細胞和齒狀回顆粒細胞，其中海馬神經受損及再生障礙是抑郁癥的重要發病機制之一。MDD患者以及抑郁模型海馬齒狀回中新生神經元生成均減少，氟西汀以及非典型抗精神病藥物奧氮平可增加海馬和PFC神經元再生[18,37]。給予脂多糖LPS刺激可激活As，誘導BDNF/TrkB和GABAAR下調，損害海馬新生神經元成熟，增加產后小鼠抑郁樣行為[38]。在小鼠海馬As過表達BDNF基因，可促進海馬神經生成，明顯改善新環境壓抑進食試驗中抑郁樣行為[39]。前體細胞產生的新生神經元屬于放射狀As，提示As參與神經再生可作為抗抑郁的潛在靶點。

4 小結與展望

抑郁癥患者大腦存在神經遞質紊亂、腦發育異常以及突觸結構重塑等現象以及As和功能的變化。隨著抑郁癥發病機制和藥物靶點研究的不斷深入，研發焦點逐漸從神經元轉向As。As為神經元提供能量和營養支持，參與神經遞質轉運和代謝，積極調節突觸可塑性，促進神經網絡通訊交流。越來越多實驗模型和臨床證據表明As-神經元相互作用是社會應激致抑郁癥發病機制的一個重要因素(見圖1)。然而仍存在許多問題和挑戰，包括As增生的生物標志物的進一步研究，各腦區As不同狀態與抑郁癥不同階段的相關性，單細胞轉錄組學等先進檢測手段在抑郁癥中的進一步應用，促進神經元再生藥物的篩選方法等。進一步闡明As-神經元相互作用參與抑郁病理生理機制，可能成為抑郁癥防治和新藥開發的關鍵。