絕經激素治療對女性認知功能影響的研究

郭淑萍

（河南省濮陽市婦幼保健院婦科，河南濮陽457001）

由于卵巢功能的衰竭，導致“絕經”這一生命現象的出現；隨著人類壽命的延長，女性一生將有1/3以上的時間在絕經后度過。在此期間，各種軀體及心理的不適，進而出現的骨質疏松、老年癡呆等，使該部分人群的生存質量明顯降低。其中，絕經后女性認知功能的改變不容忽視。大量流行病學資料顯示，絕經后婦女有不同程度的認知功能改變，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是近些年研究熱度較高的一種進行性癡呆疾病，患者大多以認知功能減退、記憶功能逐漸受損等為主要臨床表現，部分患者會出現精神病樣癥狀，導致社會生活能力大幅度的衰退。有研究顯示，處于絕經期的女性發生AD的風險為男性的2～3倍，而絕經后女性的雌激素水平下降，提示激素水平可能影響認知功能[1]。絕經激素治療可以有效緩解女性絕經后相關癥狀，改善女性絕經后生活質量，合理的激素治療對于緩解女性絕經后的各類癥狀具有一定積極的效果，可以提升該部分人群的生活質量，但絕經激素治療對女性認知功能影響的研究國內鮮見報道。本研究通過觀察絕經激素治療對中國女性認知功能影響，為絕經激素治療提供更充分的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料：于2013年1月至2014年1月募集并篩選濮陽市婦幼保健院婦科門診就診的45～55歲絕經后婦女65人為受試對象。①納入標準：有子宮，閉經1.0～1.5年；血清中雌二醇濃度低于10～20pg/mL，卵泡刺激素濃度高于40 U/L；已經出現部分絕經相關癥狀，如潮熱，情緒不穩等；中學以上文化程度；自愿參加本調查，且觀察期間嚴格按照要求執行干預方案，可以提供全部數據以供分析。②排除標準：有絕經激素治療禁用或慎用情況者；既往3個月有酒精或藥物等濫用或依賴史；近1年內曾使用雌激素制劑或針對絕經相關癥狀的保健品；性激素制劑過敏史；經MRI檢查有腦血管疾病。所有研究對象觀察5年。

1.2 分組：依據計算機給出的隨機數字在篩選期間將受試對象隨機分為A組（治療組）和B組（對照組）。其中A組32例，B組33例。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方案：A組采用連續聯合方案：每日聯合應用雌孕激素，不停頓。戊酸雌二醇1mg/d，加用地屈孕酮5mg/d。B組為采用治療，為空白對照。

1.3.2 認知功能狀態評估：對比兩組患者治療前后的簡易智能狀態檢查（Minimental statue examination，MMSE）結果，MMSE為常用認知功能篩查量表，分數越低代表認知功能越差。對比兩組患者治療前后的聽覺詞語學習測驗（Auditory verbaI learning test，AVLT）結果，該項目測試患者的記憶提取能力。對比兩組患者治療前后的數字廣度測試（Digit span test，DST）結果，其中又可以分為 DST1和DST2，DST1順序背誦數字的得分，測試患者的注意力，DST2為倒序背誦數字的得分，測試患者的注意力和短時記憶力。對比兩組患者治療前后的言語流暢性測驗（Verbal fluency test，VFT）結果，該項測試患者的自發語言運動能力，瞬間言語記憶力和抗干擾能力。對比兩組患者治療前后的復雜圖形測驗（Complex figure test，CFT）結果，該項目可以分為CFTl與CFT2兩項，其中CFTl為所得分，CFT2是消耗時間，該項目對患者的即時記憶能力和延時記憶能力進行測試。分別于入組時及觀察、治療5年后對受試對象進行評估。

1.4 統計學方法：應用SPSS22.0軟件進行統計分析，其中計量資料數據以均數±標準差表示，干預前后的比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

A 組和 B 組 MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT、CFTl和CFT2的分值在治療前差異無統計學意義（P＞0.05）；A 組使用絕經激素治療后 MMSE、DSTl、DST2和CFTl的分值較治療前及B組研究開始時略高，但差異無統計學意義（P＞0.05）；AVLT和VFT較治療前及B組研究開始時分值升高，CFT2較治療前及B組研究開始時耗時縮短，差異均有統計學意義（P＜0.05）；B組在 5年觀察結束時 MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT 和 CFTl分值較研究開始時降低，CFT2較研究開始時耗時延長，差異均有統計學意義（P＜0.05）；A組使用絕經激素治療后MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT、CFTl和 CFT2 的分值與 B組在5年觀察結束時有明顯改變，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表 1。

表1 2組研究對象認知功能測定值 （x±s）

3 討論

女性在絕經后身體的機能會出現大幅度的變化，而卵巢功能的迅速減退就是其中之一。而這種體內激素的巨大變化，也將導致多種結局，致使生活質量下降，其中認知功能的衰退，癡呆的發病屬于較為嚴重的一類[1]。這不僅影響絕經后女性個人的生活質量，對于其家庭成員乃至整個社會而言，均成為了一個負擔。AD的發病率隨著年齡的增長而逐漸增高。據統計，美國2011年AD患者總數達到了540萬人[2]，預計到2050年AD患者總數將比目前上升約10%。而我國的AD患者總數從2001年到2040年將會增長3倍，屆時我國AD患者總數將達到1500萬人[3]，這將成為一個十分嚴重的社會問題，如何改善絕經后女性認知功能，減緩或減少AD的發生，亟待解決。

本研究結果顯示B組在5年觀察結束時MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT 和 CFTl分值較研究開始時降低，CFT2較研究開始時耗時延長，提示女性絕經后，隨時間推移，認知功能下降。可能與絕經后卵巢功能的衰竭，雌孕激素缺乏有關。已有的基礎研究顯示，由膽堿能神經元所產生的乙酰膽堿（Ach）是大腦中與認知能力、學習能力和記憶能力具有密切聯系的神經遞質。雌激素通過雌激素受體可以調控中樞神經多種遞質系統，其中以對膽堿能系統的調控最為明顯。雌激素可通過提升乙酰基轉移酶活性，提高Ach濃度，同時，還能夠促進基底前腦膽堿能神經元軸突側支的形成[2]。淀粉樣前體蛋白（APP）在生理情況下水解為可溶性sAPP，對神經細胞具有營養作用，可促進神經樹突生長，保護神經元。但在病理狀態時，可在早老素作用下生成不可溶性的β淀粉樣肽，β淀粉樣肽在老年斑形成中起重要作用，它在腦內的沉積是AD的重要病理特征，也是AD發病的核心環節。雌激素可能通過刺激α分泌酶的活性來調節APP代謝，減少β淀粉樣肽的聚集[3]，也有研究推測雌激素可能是通過下調β分泌酶mRNA和蛋白質表達水平來調節APP的水解，抑制淀粉樣生成途徑，減少β淀粉樣肽的生成，進而發揮保護神經元的作用[4]。雌激素還通過抗氧化作用，穩定細胞內鈣濃度[5-6]，起到保護神經元的作用。而孕激素對中樞神經系統的作用尚不明確。

在本研究中，A組使用絕經激素治療后MMSE、DSTl、DST2和CFTl的分值較治療前及B組研究開始時略高，但差異無統計學意義；AVLT和VFT較治療前及B組研究開始時分值升高，CFT2較治療前及B組研究開始時耗時縮短，差異均有統計學意義。提示絕經后即開始使用激素治療并持續使用5年的女性，認知水平與絕經初起時持平或有改善。A組使用絕經激素治療后MMSE、AVLT、DSTl、DST2、VFT、CFTl和 CFT2 的分值與 B 組在 5年觀察結束時有明顯改變。提示使用絕經激素治療的女性，其認知水平顯著高于絕經后未使用激素治療女性。本研究支持持續絕經激素治療有助于維持或改善絕經女性認知功能，為絕經期激素治療提供臨床依據。