地西他濱聯合改良CAG方案在急性髓系白血病中的應用價值

胡 萌，程英英，楊海平

(河南科技大學第一附屬醫院血液科，洛陽 471000)

急性髓細胞性白血病(acute myelocytic leukemia，AML)是一種血液科較為常見的髓系造血干細胞惡性增殖性疾病，包括所有源自非淋巴細胞的急性白血病，是一種高度異質的疾病群，由正常髓系細胞在分化過程中的造血祖細胞惡性變轉化[1-2]。AML的臨床表現主要有臟器浸潤、出血、感染、代謝異常、貧血等。自1995年國外首次報道CAG(阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子)方案治療AML以來，臨床上廣泛使用CAG方案治療復發性、難治性、低增生以及老年AML，并取得一定療效，但是緩解率仍不理想。如何提高AML的治療效果目前仍是臨床上的一個棘手問題[3]。地西他濱屬于一種DNA甲基化轉移酶抑制劑，通過將DNA過度甲基化使基因重新激活，最終誘導腫瘤細胞分化和凋亡[4]。目前已有研究證實地西他濱與其他治療方法的聯合治療方案在AML治療中取得了一定成效，但各研究結果存在一定差異[5-6]。因此，本研究選取2016年8月～2019年2月我院收治的AML患者80例作為研究對象，旨在探討地西他濱聯合改良CAG方案在AML治療中的臨床價值，為提高AML的臨床療效提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月～2019年2月我院收治的AML患者作為研究對象。納入標準：① 符合WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(2016)[7]中關于AML的相關診斷標準，且經骨髓細胞形態學、細胞遺傳學以及分子生物學等明確分型診斷；② 年齡≥18歲；③ 臨床資料完整；④ 患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：① 合并嚴重心、肝、腎等其他臟器疾病；② 合并精神性疾病或者認知功能障礙；③ 近期曾接受過其他治療；④合并其他惡性腫瘤。本研究經我院倫理委員會批準實施。最終納入研究的患者共80例，按照就診順序單雙號分為對照組(n=40)與觀察組(n=40)。

1.2 給藥方法

對照組患者予改良CAG方案治療：注射用鹽酸阿克拉霉素(揚州奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20060196，規格：20 mg)，于治療周期d 1、d 3、d 5、d 7 靜脈滴注；注射用阿糖胞苷[賽德薩，阿特維斯(佛山)制藥有限公司，進口藥品注冊標準JX20040073，規格：0.5 g]10～15 mg/m2在治療周期d 1～14靜脈滴注，q12h；重組人粒細胞集落刺激因子注射液(協和發酵麒麟株式會社，國藥準字S200100631，規格：300 μg)，于治療周期d 1～14靜脈滴注，qd。治療過程密切監測患者各項相關指標，當白細胞升高至20×109/L時，先中止給予重組人粒細胞集落刺激因子注射液。觀察組在對照組的基礎上聯用注射用地西他濱(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20130067，規格：50 mg)15 mg/m2，于治療周期的d 2、d 4、d 6靜脈滴注。治療過程中，詳細記錄所有患者的臨床癥狀及體征變化，定期復查血常規及肝腎功能，同時予保心、保肝及護胃等對癥處理，在必要時予輸血小板、抗感染等支持治療。所有患者均連續治療2個療程，14天為1個療程。

1.3 觀察指標

治療結束后比較兩組的完全緩解率和總緩解率[(完全緩解例數+部分緩解例數)/組例數×100%]，并記錄治療期間患者的不良反應發生情況。療效評價標準依據患者的臨床表現、外周血及骨髓象進行評定。完全緩解：患者白血病癥狀和體征完全消失，患者生活基本恢復正常；女性患者或者兒童血紅蛋白>90 g/L，男性>100 g/L，血小板計數>100×109/L，中性粒細胞>1.5×109/L，外周血細胞中無白血病細胞；骨髓象原始單核細胞、幼稚單核細胞及幼稚淋巴細胞或者原始淋巴細胞的比例小于5%，巨核細胞和紅細胞均恢復正常。部分緩解：患者臨床癥狀或者血常規有一項未滿足上述標準，骨髓象原始單核、幼稚單核細胞及幼稚淋巴細胞或者原始淋巴細胞的比例為5%～20%。無緩解：患者的臨床癥狀、血常規以及骨髓象均未滿足完全緩解和部分緩解的標準。不良反應參照WHO關于抗癌藥物不良反應以及分級標準[8]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者一般資料無統計學差異，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 n=40

2.2 兩組患者完全緩解率和總緩解率比較

觀察組完全緩解率(60.0%)顯著高于對照組(30.0%)，觀察組總緩解率(77.5%)顯著高于對照組(50.0%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者完全緩解率和總緩解率比較 n=40，n(%)

2.3 兩組患者的不良反應情況比較

兩組患者各項不良反應比較無統計學差異，見表3。

表3 兩組患者的不良反應情況比較 n=40，n(%)

3 討論

CAG方案是現階段臨床治療AML的常用方案。粒細胞集落刺激因子與幼稚細胞表達的粒細胞集落刺激因子受體結合，促進生成粒細胞集落，加強藥物對白血病細胞的殺傷力，同時還可提高幼稚細胞對藥物的敏感度，促使粒細胞成熟并向外周血釋放，使骨髓抑制作用周期明顯縮短，減少不良反應[9]。阿糖胞苷可與腫瘤細胞的DNA結合，進而破壞腫瘤細胞的DNA結構，抑制DNA轉錄與復制，加速腫瘤細胞凋亡，最終阻止腫瘤惡性增殖[10]。此外，粒細胞集落刺激因子可有效增強較小劑量的阿糖胞苷對髓系白血病細胞的誘導凋亡和分化作用，在CAG治療患者的外周血中檢出的凋亡細胞數量與療效有關。高親脂性蒽環類抗惡性腫瘤藥物阿克拉霉素，屬于細胞周期非特異性藥物，在生物體內能夠迅速穿過磷脂雙分子層，最后進入細胞核，嵌入DNA雙螺旋結構并中斷DNA轉錄及復制，從而使癌細胞的有絲分裂停滯于G1晚期以及S晚期，最終控制癌灶擴張[11]。CAG方案是3種藥物聯合使用，可通過不同的藥理作用直接殺滅癌細胞，并加強自身免疫對腫瘤細胞的攻擊，發揮強效抗癌作用。但是，目前報道CAG方案治療AML的總緩解率約為50%～60%[12-13]，同時本研究中對照組患者單獨使用CAG方案治療的總緩解率為50.0%，與上述報道相符。可見單獨使用CAG方案治療效果不理想，仍需進一步優化。

普遍認為，腫瘤的發展涉及某些癌基因的活化以及抑癌基因的失活。DNA異常甲基化可造成抑癌基因表達丟失、功能失效，進而導致細胞惡性轉化，而這些基因涉及細胞生長與分化、周期調控、DNA修復、血管生成及侵襲等多種生物學過程[14]。近幾年來，DNA甲基化相關研究進展迅速，使用去甲基化藥物治療AML的方案備受關注。地西他濱屬于一種2-脫氧胞苷類似物，具有顯著的去甲基化作用。同時，該藥具有與5-氮雜胞苷類似的結構，因此可發揮與5-氮雜胞苷相似的藥理作用，抑制腫瘤DNA甲基轉移酶的活性，迅速改善抑癌基因的過度甲基化，從而重新啟動細胞的正常衰老凋亡系統。地西他濱對DNA甲基化的抑制作用是傳統5-氮雜胞苷的30倍[15]。此外，地西他濱還可提高白血病細胞對阿糖胞苷的敏感度，激活TRAIL通路，誘導AML細胞凋亡；同時可誘導T淋巴細胞協同刺激分子，克服免疫耐受，促使CTL細胞發揮抗腫瘤作用。地西他濱自2006年經美國FDA批準用于治療骨髓增生異常綜合征以來，至今已被廣泛應用于西方發達國家臨床之中，并且已有較多地西他濱成功治療慢性、急性髓細胞性白血病的相關報道。張婧玲等[16]Meta分析發現地西他濱聯合CAG治療中、高危骨髓增生異常綜合征及AML具有確切且顯著的療效，優于地西他濱和CAG方案的單藥方案。周冰等[17]表示，地西他濱聯合CAG的治療方案應用于復發難治性AML患者,可顯著提高治療效果,降低死亡率,且不會增加不良反應的發生風險。在孟景曄等[18]的研究中，接受地西他濱聯合CAG方案治療的AML患者總有效率(72.22%)顯著高于單獨接受CAG方案治療(50.0%)的患者。同時，本研究結果顯示：觀察組完全緩解率(60.0%)顯著高于對照組(30.0%)，觀察組總緩解率(77.5%)顯著高于對照組(50.0%)，提示地西他濱聯合CAG方案治療AML，能有效抑制癌細胞增殖，促進癌灶凋亡，從而有效提高完全緩解率和總緩解率，與上述報道相符。在吳國才等[19]的研究中，采用地西他濱聯合CAG方案治療的AML患者肺部感染和發熱的發生率較高。而本研究結果顯示兩組不良反應發生情況比較無統計學差異，與報道結果差異較大，可能是納入研究的患者年齡差異較大所致。李志慧[20]的研究結果顯示，CAG聯合地西他濱治療與單獨使用CAG方案后成人AML出現的不良反應比較無統計學差異，與本研究結果一致，說明地西他濱聯合CAG方案治療AML具有安全性和可行性。由于樣本量較小，或患者就醫偏倚(醫院選擇)，本研究結果可能存在一定偏倚，因此仍需更深入的研究予以進一步證實。

綜上所述，地西他濱聯合改良CAG方案治療AML可有效提高完全緩解率和總緩解率，且沒有增加不良反應發生的風險，具有安全性和可行性，有較高的臨床價值。